一种光响应的离子对组合物及其抗癌应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体公开了一种光响应的离子对组合物及其抗癌应用。离子对组合物，包括环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂，光敏剂包括曙红(EY)或玫瑰红(RB)，环金属金(Ⅲ)配合物的结构式如式(1)所示。该组合物在已知的环金属金(III)配合物骨架上，对其进行结构修饰，增加羟基、吗啉环及氘代，使其水溶性、电荷性质、稳定性等方面得到提升，可以由绿光甚至红光高效激活并具有抗癌应用。本发明专利技术通过联合使用环金属金(III)配合物和曙红(EY)或玫瑰红(RB)，实现了环金属金(III)配合物的高效激活，并可将激发波长扩展到红光范围；且基于离子对特性和肿瘤微环境的特征，在光照的基础上可更精准地实现了肿瘤特异性治疗。精准地实现了肿瘤特异性治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种光响应的离子对组合物及其抗癌应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种光响应的离子对组合物及其抗癌应用。

技术介绍

[0002]金(Ⅲ)和金(Ⅰ)配合物已报道可用于各类癌症的抗癌药物，对包括顺铂耐药的多种癌细胞表现出非常好的抗增殖活性。但由于Au对S或Se具有高亲和性，这些金(Ⅲ)和金(Ⅰ)配合物选择性地靶向含有硫醇(半胱氨酸)或硒醇(硒代半胱氨酸)结构的蛋白质和酶。这导致了金(Ⅲ)和金(Ⅰ)配合物不仅可以选择性地抑制含有硫醇/硒醇的酶(例如，硫氧还蛋白还原酶，TrxR)，也可能与非肿瘤部位的硫醇化合物结合，从而带来脱靶问题。因此，迫切需要开发新的药物和手段来调控金对硫醇的反应活性。
[0003]已有报道具有光反应活性的环金属金(Ⅲ)配合物作为前药，在黑暗条件下对细胞几乎无毒，而在光照后表现出强烈的抗增殖作用，从而实现了可控激活金抗癌药物的目的。然而，目前仅能通过紫外或蓝光实现激活，这些较短波长的光源面临着穿透能力不足、容易造成组织损伤等问题，也不能精确区分肿瘤组织和正常部位。
[0004]因此，亟需研发一种可采用长波长的光照激活环金属金(Ⅲ)配合物，并在此基础上，提高激活效率，以及进一步实现肿瘤细胞和正常细胞的选择性。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种光响应的离子对组合物及其抗癌应用，由环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)构成离子对组合物，可由绿光甚至红光高效激活并具有抗癌作用。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术的第一方面提供了一种离子对组合物，包括环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂，所述光敏剂包括曙红(EY)或玫瑰红(RB)，所述环金属金(Ⅲ)配合物的结构式如式(1)所示：
[0007][0008]其中：R1表示H或D；R2表示H、CH2OH、中的任意一种。
[0009]具体地，本专利技术在环金属金(Ⅲ)配合物的骨架基础上，对其进行结构修饰，增加羟基、吗啉环及氘代，使其水溶性、电荷性质、稳定性等方面得到改善。在生理环境下，具有吗啉环的环金属金(Ⅲ)配合物被质子化带上正电荷，而具有羧基的光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)被去质子化带上负电荷，形成离子对组合物。
[0010]同时，环金属金(Ⅲ)配合物作为活性金前药，具有一定的稳定性，在光照时将被激活释放；光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)作为光敏感化合物，在绿光(530nm)范围内有强烈吸收，光照后变成激发态，从而催化底物发生光氧化还原反应。通过联合使用环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)，可实现环金属金(Ⅲ)配合物的高效激活，并可通过相互作用红移光敏剂的吸收范围，将激发波长扩展到红光范围。
[0011]作为上述方案的进一步改进，所述环金属金(Ⅲ)配合物选自如下结构式之一：
[0012][0013]作为上述方案的进一步改进，所述曙红(EY)和玫瑰红(RB)的结构式分别如式(3)和式(4)所示：
[0014][0015]作为上述方案的进一步改进，所述环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂的摩尔比为1:1
‑
10:1。
[0016]本专利技术的第二方面提供了所述离子对组合物的激活方法，采用光照射对所述离子对组合物进行激活，所述光照射的光源为绿光或红光。
[0017]作为上述方案的进一步改进，所述光源的波长为530
‑
630nm。
[0018]具体地，由于环金属金(Ⅲ)配合物本身的吸收范围大致在250
‑
450nm，通过光照激活化合物的方法仅局限于波长较短的紫外或蓝光，不能实现深层组织穿透。本专利技术通过在环金属金(Ⅲ)配合物中添加光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)，通过照射光敏剂曙红(EY)或玫
瑰红(RB)本身的吸收光(530nm)，间接激活环金属金(Ⅲ)配合物。在530nm光照射下，光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)变成激发态，迅速与环金属金(Ⅲ)配合物发生反应，从而激活环金属金(Ⅲ)配合物前药并释放活性金。
[0019]同时，本专利技术中的环金属金(Ⅲ)配合物与光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)形成离子对组合物，缩短了分子间的距离，提高了反应效率。与紫外或蓝光照射相比，该反应更高效、迅速。
[0020]此外，分子间的相互作用不仅可以拉近分子间的距离，还使得光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)的光学性质发生了一定改变，吸收光产生红移。因此，选择波长更长的光源(600
‑
630nm)对其进行照射，同样能实现环金属金(Ⅲ)配合物的激活。同时，对环金属金(Ⅲ)配合物
‑
光敏剂曙红(EY)离子对组合物进行红光照射，不仅可避免照射光敏剂本身产生活性氧(ROS)而造成的毒性，还可以达到更高的组织渗透性，为实现深层组织肿瘤的治疗提供了思路。
[0021]本专利技术的第三方面提供了所述离子对组合物在制备抗癌药物中的应用。
[0022]作为上述方案的进一步改进，所述抗癌包括选择性抑制癌细胞增殖和/或抑制血管生成。
[0023]作为上述方案的进一步改进，所述所述癌细胞包括肺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞中的任意一种。
[0024]作为上述方案的进一步改进，所述抗癌的微环境的pH值为5.5
‑
7.0。
[0025]具体地，本专利技术的离子对组合物可基于pH实现区别于癌细胞和正常细胞的选择性抑制。基于肿瘤微环境的特征，其pH范围为5.5
‑
7.0。因此，与正常组织的7.4相比，肿瘤部位的pH明显降低。由于光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)的pKa大约在2
‑
3，其在生理环境中易被去质子化，分子总是以负电荷形式存在；而吗啉环的pKa较高，与正常组织pH＝7.4的环境相比，其在肿瘤组织的偏酸性环境下更易实现质子化，形成正电荷胺的比例更高，从而可以与负电荷光敏剂曙红(EY)形成更多的离子对，促进曙红(EY)的吸光产生红移。此时用红光(600
‑
630nm)进行照射，形成更多离子对的肿瘤部位可以产生更多的活性金，从而实现对正常组织无毒或少毒，对肿瘤组织更毒的目的。
[0026]本专利技术的上述技术方案相对于现有技术，至少具有如下技术效果或优点：
[0027]本专利技术的环金属金(Ⅲ)配合物
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光敏剂曙红(EY)/玫瑰红(RB)离子对组合物具有绿光和红光响应的性能，在现有技术只能用紫外
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蓝光激活的基础上，进一步实现了激发光红移的突破。在绿光照射下，环金属金(Ⅲ)配合物前药可以被激活，靶向巯基化合物。在红光照射下，单独的环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂曙红(EY)或玫瑰红(RB)均无效果，而两种化合物因其特性共同组成的离子对组合物则可以实现光响应，并产生和释放活性金。此外，通过光控选择性照射，以及基于本专利技术中的离子对组合物和肿瘤微环境的特征，综合提高了对肿瘤组织的选择性。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种离子对组合物，其特征在于，包括环金属金(Ⅲ)配合物和光敏剂，所述光敏剂包括曙红(EY)或玫瑰红(RB)，所述环金属金(Ⅲ)配合物的结构式如式(1)所示：其中：R1表示H或D；R2表示H、CH2OH、中的任意一种。2.根据权利要求1所述的离子对组合物，其特征在于，所述环金属金(Ⅲ)配合物选自如下结构式之一：3.根据权利要求1所述的离子对组合物，其特征在于，所述曙红(EY)和玫瑰红(RB)的结构式分别如式(3)和式(4)所示：4.根据权利要求1所述的离子对组合物，其特征在于，所述环金属金(Ⅲ)配合物和光敏
剂的摩尔比为1:1
‑
10:1。5.权利要求1至4任意一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹滔滔，谢志英，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：