用于治疗脊柱融合的化合物、组合物和方法技术

用于治疗脊柱融合的促骨配体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脊柱融合的化合物、组合物和方法
[0001]优先权
[0002]本专利申请涉及并要求获得以下专利申请的优先权利益：(a)2020年10月26日提交的美国临时专利申请号63/105,678，以及(b)2021年5月27日提交的美国临时专利申请号63/193,753。每项前述优先权申请的全部内容通过引用在此并入。
[0003]政府支持声明
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的DE 028713的政府支持下完成的。政府对本专利技术拥有某些权利。


[0005]本公开涉及促骨配体、骨合成代谢剂、包含两者的缀合物、包含这两者的组合物以及用于治疗脊柱融合的方法。
[0006]序列表的简要说明
[0007]本文描述的序列在附图中列出，也以计算机可读形式提供，所述计算机可读形式一起提交并通过引用并入本文。根据37C.F.R.
§
1.821(f)，以计算机可读形式记录的信息与本文提供的书面序列表相同。

技术介绍

[0008]在美国每年有50多万例脊柱融合手术)。脊柱融合手术是将脊柱中两个或多个椎体连接起来(例如，永久性连接)的手术，以使椎体间不能相互运动。在某些情况下，它们被用来治疗背部疼痛、畸形和/或椎盘(vertebral disk)退化和椎间盘(intervertebral disk)退化。脊柱融合手术的费用可高达120,000美元。
[0009]脊柱融合涉及的技术旨在模仿骨折的正常愈合过程。因此，在(例如脊柱融合)手术时或之后，可能会给患者施用大量的治疗剂(例如生长因子、抗炎剂和/或合成物质)。这可能会造成不良的副作用，例如，异位矿化作用，这可能是由所述治疗剂渗漏到其他组织引起的。
[0010]本文提供的是用于治疗或改善脊柱融合愈合(例如，通过向脊柱融合部位靶向递送合成代谢剂)的化合物、组合物和方法。根据本文提供的描述，这一目标和其他目标与优势以及创造性特征将是显而易见的。

技术实现思路

[0011]在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体(例如，有需要的个体)的骨愈合事件(例如，脊柱融合)的方法，包含施用(例如，治疗有效量的)本文所提供化合物或其药学上可接受的盐，例如，包含骨靶向剂(例如，促骨配体)和/或合成代谢剂(例如，骨合成代谢剂)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0012]在一些实施方案中，本文提供的是具有式(I)结构的化合物：
[0013]X
‑
Y
‑
Z。
[0014]在一些实施方案中，所述具有式(I)结构的化合物是其药学上可接受的盐。
[0015]在一些实施方案中，X是骨合成代谢剂。所述骨合成代谢剂可以是任何合适的骨合成代谢剂。所述骨合成代谢剂可以是甲状旁腺激素(PTH)、PTH相关蛋白(PTHrP)、任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的片段。所述骨合成代谢剂可以是阿巴洛肽、其具有骨代谢活性的衍生物，或其具有骨代谢活性的片段。在一些实施方案中，所述骨合成代谢剂可以是普瑞普汀肽(preptin)、整合素5β1(ITGA)、达沙替尼或具有骨代谢活性的前述物质任一种的衍生物或片段。在一些实施方案中，X是阿巴洛肽、ITGA、达沙替尼、PTH、PTHrP或具有骨代谢活性的前述物质任一种的衍生物或片段；Y是不可释放寡肽接头；并且Z是DE20。在一些实施方案中，X是阿巴洛肽或其衍生物或片段，Y是可释放寡肽接头，包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键，并且Z是DE20。
[0016]在一些实施方案中，Y不存在或者是接头(例如，可释放接头或不可释放接头)。当Y存在时，可以是不可释放接头，例如含有至少一个碳
‑
碳键和/或至少一个酰胺键的不可释放接头。或者，当Y存在时，可以是可释放接头，例如含有至少一个二硫键、至少一个酯键、至少一个蛋白酶特异性酰胺键，或前述键的组合的可释放接头。
[0017]在一些实施方案中，Z是促骨配体(例如，酸性寡肽(AOP)(例如，包含至少4个氨基酸残基(例如，4至20个氨基酸残基))。所述氨基酸残基可以是谷氨酸氨基酸残基、天冬氨酸氨基酸残基或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有D手性。
[0018]在一些实施方案中，Z是氨基酸残基的直链。在一些实施方案中，Z是AOP(例如，包含至少4个谷氨酸氨基酸残基或4个天冬氨酸氨基酸残基，或两者)。在一些实施方案中，Z是除AOP以外的羟基磷灰石结合分子，包括例如双膦酸盐、雷尼酸盐和/或四环素。
[0019]在一些实施方案中，Z包括至少4个氨基酸残基(例如，4个或更多、10个或更多、20个或更多、30个或更多、50个或更多、75个或更多，或100个或更多)。在一些实施方案中，Z包括4至75个酸性氨基酸残基(例如，D
‑
谷氨酸氨基酸残基)。在一些实施方案中，Z最多包含100个氨基酸残基(例如，100个或更少、75个或更少、50个或更少、30个或更少、20个或更少、10个或更少，或4个或更少)。在一些实施方案中，Z包含不少于4个且不多于35个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含不少于4个且不多于20个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含不少于6个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含不少于8个且不多于30个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含不少于8个且不多于20个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，Z包含D
‑
谷氨酸氨基酸残基。
[0020]在一些实施方案中，Z包含4至75个D
‑
谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，Z包含8至30个D
‑
谷氨酸氨基酸残基。在一些实施方案中，Z包含8至20个D
‑
谷氨酸氨基酸残基。
[0021]在一些实施方案中，所述AOP包含约4至约20个氨基酸残基(例如4至约20个或约4至20个)或更多个氨基酸残基，例如4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个。在各种实施方案中，所述AOP包含约20个氨基酸残基，例如20个氨基酸残基。
[0022]在一些实施方案中，Z包含至少4个(例如D
‑
)谷氨酸氨基酸残基(例如4至20个D
‑
谷氨酸氨基酸残基)和/或至少4个(例如D
‑
)天冬氨酸氨基酸残基(例如4至20个D
‑
天冬氨酸氨基酸残基)。
[0023]在一些实施方案中，所述氨基酸是天冬氨酸(用字母D表示)、谷氨酸(用字母E表
示)或它们的混合物。所述氨基酸残基可以具有D手性、L手性或它们的混合。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有D手性。在一些实施方案中，所述氨基酸残基具有L手性。在一些实施方案中，Z包含至少4个(例如，酸性)氨基酸残基(例如，具有相同手性(例如，D
‑
或L
‑
氨基酸残基))本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者脊柱融合的方法，所述方法包含给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)结构的化合物：X
‑
Y
‑
Z式(I)，或其药学上可接受的盐，其中：X是骨合成代谢剂；Y不存在或是接头；和Z是促骨配体，从而治疗所述患者的脊柱融合。2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是可释放接头或不可释放接头。3.根据权利要求1所述的方法，其中X是阿巴洛肽、普瑞普汀肽(preptin)、整合素5β1(ITGA)、达沙替尼、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中X是阿巴洛肽。5.根据权利要求1所述的方法，其中Z是酸性寡肽(AOP)或另一种羟基磷灰石结合分子。6.根据权利要求1所述的方法，其中Z是包含至少4个氨基酸残基的AOP。7.根据权利要求1
‑
3、5和6中任一项所述的方法，其中Z是包含4至20个氨基酸残基的AOP。8.根据权利要求1
‑
3、5和6中任一项所述的方法，其中所述骨合成代谢剂是甲状旁腺激素(PTH)、PTH相关蛋白(PTHrP)，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段。9.根据权利要求1
‑
3、5和6中任一项所述的方法，其中所述骨合成代谢剂是阿巴洛肽或其具有骨合成代谢活性的衍生物或片段。10.根据权利要求1
‑
3、5和6中任一项所述的方法，其中Z是氨基酸残基的直链。11.根据权利要求1所述的方法，其中Z是包含至少4个谷氨酸氨基酸残基或4个天冬氨酸氨基酸残基的AOP。12.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含至少4个具有D或L手性的氨基酸残基。13.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含至少4个具有D手性的氨基酸残基。14.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含至少4个谷氨酸氨基酸残基、至少4个天冬氨酸氨基酸残基，或者至少4个谷氨酸氨基酸残基和至少4个天冬氨酸氨基酸残基。15.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含4至20个D
‑
谷氨酸氨基酸残基和/或4至20个D
‑
天冬氨酸氨基酸残基。16.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含谷氨酸氨基酸残基和天冬氨酸氨基酸残基的混合物。17.根据权利要求1所述的方法，其中Z包含至少10个重复的D
‑
谷氨酸氨基酸残基(DE10)。
18.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中Z包含至少15个重复的D
‑
谷氨酸氨基酸残基(DE15)或至少20个重复的D
‑
谷氨酸氨基酸残基(DE20)。19.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中Z是DE10或DE20。20.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中X是阿巴洛肽、ITGA、达沙替尼、PTH、PTHrP，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段；并且Z是DE20。21.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含4至75个酸性氨基酸残基。22.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含4至75个D
‑
谷氨酸氨基酸残基。23.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含8至30个酸性氨基酸残基。24.根据权利要求1
‑
3、5、6和11中任一项所述的方法，其中Z包含8至30个D
‑
谷氨酸氨基酸残基。25.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中Y是含有至少一个碳
‑
碳键、至少一个酰胺键，或者至少一个碳
‑
碳键和至少一个酰胺键的不可释放接头。26.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中Y是可释放接头。27.根据权利要求1
‑
3、5、6、11和17中任一项所述的方法，其中Y是含有至少一个二硫键、至少一个酯键、至少一个蛋白酶特异性酰胺键或前述键的组合的可释放接头。28.根据权利要求1所述的方法，其中：X是阿巴洛肽、ITGA、达沙替尼、PTH、PTHrP，或任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段；Y是不可释放寡肽接头；并且Z是DE20。29.根据权利要求1所述的方法，其中X是阿巴洛肽或其衍生物或片段，Y是包含至少一个蛋白酶特异性酰胺键的可释放寡肽接头，并且Z是DE20。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物与SEQ ID NO:1具有至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性。31.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物与SEQ ID NO:2具有至少75％或更高的序列同一性、至少85％或更高的序列同一性、至少90％或更高的序列同一性或至少95％或更高的序列同一性。32.一种用于治疗有需要的患者脊柱融合和/或将治疗剂或诊断剂靶向所述患者脊柱融合的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)具有式(I)结构的化合物：X
‑
Y
‑
Z式(I)，或其药学上可接受的盐，其中：X是用于治疗所述患者脊柱融合的治疗剂或诊断剂，
Y不存在或是接头，并且Z是促骨配体；和(b)胶原海绵、矿化胶原或骨移植物。33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中X包含骨合成代谢剂，并且其中给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐治疗所述脊柱融合。34.根据权利要求33所述的试剂盒，其中X是选自由以下组成的组的治疗剂：阿巴洛肽、整合素5β1(ITGA)、达沙替尼、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)和任一种前述物质的具有骨合成代谢活性的衍生物或片段。35.根据权利要求32所述的试剂盒，其中X包含诊断剂，并且向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，如果存在则识别出脊柱融合，的话。36.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的试剂盒，其中Y是可释放接头或不可释放接头。37.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的试剂盒，其中Y是包含至少一个碳
‑
碳键、至少一个酰胺键，或至少一个碳
‑
碳键和至少一个酰胺键的不可释放接头。38.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的试剂盒，其中Z是酸性寡肽(AOP)。39.根据权利要求32
‑
35中任一项所述的试剂盒，其中Z是包含至少4个氨基酸残基的AOP。40.根据权利要求32
‑
35中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：