一种异相氘乙基化试剂、氘代伐地那非的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种异相氘乙基化试剂、氘代伐地那非的制备方法及应用，涉及有机合成技术领域。本发明专利技术提供的异相氘乙基化试剂基于超高交联聚合物的合成方法对芳基硫醚化合物进行聚合，聚合后得到的材料仍保有单体的反应性，可以反复循环进行氘乙基化，达到近乎100％的原子利用效率。本发明专利技术提供的异相氘乙基化试剂也可用于其他涉N、O的氘烷基化的化学反应，以实现高附加值氘代化学品的合成。本发明专利技术提供的氘代伐地那非的制备方法，该氘代合成方法以异相氘乙基化试剂对伐地那非前体化合物进行氘乙基化，反应条件温和、操作简单，对设备要求低，此外，副产物为脱乙基的异相芳基硫醚化合物，可循环制备异相氘乙基化试剂，生产成本低，工业化价值高。工业化价值高。

【技术实现步骤摘要】
一种异相氘乙基化试剂、氘代伐地那非的制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种异相氘乙基化试剂、氘代伐地那非的制备方法及应用。

技术介绍

[0002]氘(D)是氢(H)的同位素，原子质量是氢的两倍，无毒，无放射性，化学稳定性好，氘代化学品是一类非常重要的高附加值化合物。与C
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H键相比，C
‑
D键稳定性提高约6～9倍。对药物活性位点进行氘代可以封闭代谢位点，达到延长药物半衰期、降低剂量等目的。同时在研究有机反应机理和改善材料性能等领域也有广泛的应用。目前氘代化学品的制备方法主要有氢
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氘交换、直接化学合成氘代等方法；然而，氢氘交换反应常以氘气为氘源，绝大多数过程涉及高温、高压、强酸、强碱条件，且反应的选择性较差；直接化学合成氘代的方法，通常情况下合成步骤多、收率低，后续反应中容易出现氘代位点转移及脱氘等现象，且用到的氘代试剂通常较为昂贵，毒性较大。因此，现有的氘化策略和技术有待进一步改进和发展。
[0003]伐地那非是目前世界上用于治疗勃起功能障碍症领域的最新药物，是德国拜耳与葛兰素史克经过多年研发的产品，于2003年8月获美国FDA批准上市。同西地那非相比，伐地那非用量少，起效时间快，副作用小，但是伐地那非因个体差异仍有2％的人使用后会略感头痛。基于对氘代化学品的研究，可以预期对伐地那非以及西地那非进行氘代，尤其是代谢位点的氘代，可以进一步降低给药量、延长药物作用时间以及降低不良反应等作用。亟需提供一种能够增强其药物疗效的氘代伐地那非及其制备方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备方法简单、收率高的伐地那非的氘代方法。
[0005]为了解决上述问题，本专利技术提出以下技术方案：
[0006]第一方面，本专利技术提供一种异相芳基氘乙基化试剂的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1、将芳基硫醚化合物、路易斯酸、络合剂按化学计量比1:2～8：2～12溶于溶剂中，在40～70℃下反应1～3小时初步形成交联结构，继续升高温度至75～110℃下反应至结束；反应结束后降至室温，过滤，滤饼依用盐酸溶液、有机溶剂洗涤至滤液呈无色，干燥后得到异相芳基硫醚化合物；
[0008]S2、将S1得到的异相芳基硫醚化合物在
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5～4℃下加入缓冲溶剂以及三氟甲磺酸，搅拌下加入氘乙基源，在40～80℃下进行反应，反应结束后降至室温，加入甲醇淬灭反应，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤至滤液呈无色，干燥即得到异相芳基硫醚型氘乙基化试剂；所述缓冲溶剂与三氟甲磺酸的质量比为0.01:1～5:1。
[0009]进一步地，洗涤滤饼用的有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
[0010]其进一步地技术方案为，所述步骤S1中，反应时间为6小时以上，例如8小时、12小时、24小时、36小时、48小时等。
[0011]其进一步地技术方案为，所述芳基硫醚化合物选自噻蒽、二芳基并噻吩、二苯硫醚、吩恶噻、吩噻嗪、10
‑
甲基吩噻嗪中的一种或多种的组合。
[0012]其进一步地技术方案为，所述氘乙基源选自氘代乙醇、氘代碘乙烷、氘代甲酸乙酯、氘代三氟甲磺酸乙酯中的一种或多种的组合。
[0013]其进一步地技术方案为，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种的组合。
[0014]其进一步地技术方案为，所述络合剂选自二甲氧基甲烷、乙醛缩二甲醇、2,2
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二甲氧基丙烷、1,4
‑
二甲氧基苯、9,10
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二甲氧基蒽中的一种或多种的组合。
[0015]其进一步地技术方案为，所述步骤S1中，溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、氯苯、硝基苯中的一种或多种的组合。
[0016]其进一步地技术方案为，所述步骤S2中，缓冲溶剂选自二氯甲烷、乙腈、1,2
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二氯乙烷、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、氯苯、硝基苯中的一种或多种组合。
[0017]第二方面，本专利技术提供一种氘代伐地那非的制备方法，包括以下步骤：
[0018]将伐地那非前体溶于溶剂中，加入第一方面制得的异相芳基硫醚型氘乙基化试剂，在无机碱的作用下反应，得到所述的氘代伐地那非；所述伐地那非前体选自O
‑
去乙基西地那非、N
‑
去乙基伐地那非；
[0019]所述伐地那非前体与异相芳基硫醚型氘乙基化试剂的用量比为0.1mmol：200～400mg；
[0020]所述氘代伐地那非的结构如式(1)所示：
[0021][0022]其中R1‑
R
31
各自独立地为H或D，且R1‑
R
31
中至少有一个氢原子被氘代。
[0023]其进一步地技术方案为，还包括：反应产物还包括脱乙基的异相芳基硫醚化合物；将脱乙基的异相芳基硫醚化合物经萃取浓缩后用于步骤S2中，循环制备异相芳基硫醚型乙基化试剂。
[0024]其进一步地技术方案为，所述无机碱选自碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种或多种的组合。
[0025]其进一步地技术方案为，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠。
[0026]其进一步地技术方案为，所述氘代伐地那非的制备方法中，溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2
‑
二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
[0027]其进一步地技术方案为，所述氘代氘代伐地那非的制备方法中，反应在室温下进行，反应时间为6小时以上，例如8小时、12小时、24小时、36小时、48小时等。
[0028]需要说明的是，本专利技术中，“室温”表示0
‑
50℃；在一些实施例中，室温表示20
‑
40℃，在一些实施例中室温表示25
‑
35℃。
[0029]第三方面，本专利技术提供一种氘代伐地那非，所述氘代伐地那非的结构如式(1)所示：
[0030][0031]其中R1‑
R
31
各自独立地为H或D，且R1‑
R
31
中至少有一个氢原子被氘代。
[0032]本专利技术还提供如第三方面所述的氘代伐地那非，或者如第二方面所述的氘代伐地那非的制备方法制得的氘代伐地那非在制备治疗勃起功能障碍症药物中的应用。
[0033]与现有技术相比，本专利技术所能达到的技术效果包括：
[0034]本专利技术提供的异相氘乙基化试剂基于超高交联聚合物的合成方法对芳基硫醚化合物进行聚合，聚合后得到的材料仍保有单体的反应性，可以反复循环进行氘乙基化，达到近乎100％的原子利用效率。本专利技术提供的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异相氘乙基化试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将芳基硫醚化合物、路易斯酸、络合剂按化学计量比1:2～8：2～12溶于溶剂中，在40～70℃下反应1～3小时初步形成交联结构，继续升高温度至75～110℃下反应至结束；反应结束后降至室温，过滤，滤饼依用盐酸溶液、有机溶剂洗涤至滤液呈无色，干燥后得到异相芳基硫醚化合物；S2、将S1得到的异相芳基硫醚化合物在
‑
5～4℃下加入缓冲溶剂以及三氟甲磺酸，搅拌下加入氘乙基源，在40～80℃下进行反应，反应结束后降至室温，加入甲醇淬灭反应，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤至滤液呈无色，干燥即得到异相芳基硫醚型氘乙基化试剂；所述缓冲溶剂与三氟甲磺酸的质量比为0.01:1～5:1。2.如权利要求1所述的异相氘乙基化试剂的制备方法，其特征在于，所述芳基硫醚化合物选自噻蒽、二芳基并噻吩、二苯硫醚、吩恶噻、吩噻嗪、10
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甲基吩噻嗪中的一种或多种的组合。3.如权利要求1所述的异相氘乙基化试剂的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种的组合。4.如权利要求1所述的异相氘乙基化试剂的制备方法，其特征在于，所述络合剂选自二甲氧基甲烷、乙醛缩二甲醇、2,2
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二甲氧基丙烷、1,4
‑
二甲氧基苯、9,10
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二甲氧基蒽中的一种或多种的组合。5.如权利要求1所述的异相氘乙基化试剂的制备方法，其特征在于，所述氘乙基源选自氘代乙醇、氘代碘乙烷、氘代甲酸乙酯、氘代三氟甲磺酸乙酯中的一种或多种的组合。6.如权利要求1所述的异相氘...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏陈良，侯浩，欧伟，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：