已经开发了材料和制备方法，所述材料和所述制备方法用于大量产生热塑性微流控芯片。一种具有应力消除特征的弹性体膈膜可以用于微流控阀、泵膈膜和膈膜微型泵中。提供了一种用于完整流体移位和室几何形状的经优化的泵室设计。微流控压力调节器使用呈背压调节器构型的气动致动的弹性膜。微流控蓄积器将加压的流体储存在微流控芯片中。描述了用于细胞培养的可移除帽和快速释放顶部。已经开发了用于并入水凝胶和ECM支架的方法。电气动歧管竖直地或在旋转机构上连接和控制多个微流控装置。在旋转机构上连接和控制多个微流控装置。在旋转机构上连接和控制多个微流控装置。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微流控细胞培养装置
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月7日提交的美国临时申请第63/088,900号的权益和优先权，所述美国临时申请特此通过引用以其整体并入本文。
[0003]本专利技术总体上处于用于微流控细胞培养装置的制造过程和组件的领域。
技术介绍
[0004]微流控是指几何上限制到小尺度(通常亚毫米)的流体的行为、精确控制和操控。其属于涉及工程学、物理学、化学、生物化学、纳米技术和生物技术的多学科领域。微流控实际应用于处理低体积的流体以实现多路复用、自动化和高通量筛选的系统的设计中。
[0005]微流控细胞培养集成了来自生物学、生物化学、工程学和物理学的知识，以开发用于在微尺度上用细胞培养物进行培养、维护、分析和实验的装置和技术。其合并了微流控、用于操控人工制造的微系统中的小流体体积(μL、nL、pL)的技术集和细胞培养，所述细胞培养涉及细胞在控制的实验室环境中的生长和增殖。微流控已用于细胞生物学研究，因为微流控通道的尺寸非常适于细胞的物理尺度(微米数量级)。例如，真核细胞的线性尺寸介于10
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100μm之间，这落入微流控尺寸的范围内。微流控细胞培养的关键组成部分是能够模拟细胞微环境，所述关键组成部分包含调节细胞结构、功能、行为和生长的可溶性因子。装置的另一个重要的组成部分是能够产生存在于体内的稳定生物分子梯度，因为这些梯度在了解对细胞的趋化、趋硬和趋触效应方面发挥着重要作用。传统的二维(2D)细胞培养是在平坦表面，例如孔板的底部上进行的细胞培养并且被称为常规方法。虽然这些平台可用于要用于随后的实验的生长细胞和增殖细胞，但其不是用于监测对刺激的细胞应答的理想环境，因为细胞不能自由地移动或执行在体内观察到的依赖于细胞
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细胞外基质材料相互作用的功能。为了解决这个问题，已经开发了许多方法来创建三维(3D)天然细胞环境。由于通过软光刻的聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)微流控装置制造的到来，微流控装置已经取得进展，并且已被证明对模拟细胞培养的自然3D环境非常有益。
[0006]细胞生物学、微制造和微流控的最新进展已经实现了对人器官的功能单元的微工程化模型，即被称为片上器官(organ
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chip，OOC)的开发，所述微工程化模型可以以较强的预测能力提供临床前测定的基础。早期的实施例已被描述和商业化。例如，Griffith等人的美国专利第6,197,575号描述了适用于复杂分层组织或器官结构的接种、附接和培养的微基质和灌注组合件。Inman等人的美国专利第8,318,479号描述了一种促进以适合于以多孔板格式培养和测定的毛细管床的长度尺度进行的灌注的系统。美国申请公开第US 2016/0377599号和第US 2017/0227525 A1号描述了具有集成泵送、调平和感测的器官微生理系统。
[0007]被称为微生理系统(MPS)的这些平台被设计成通过将组织工程化原理与微制造或微机加工技术整合来模拟生理功能以便概括3D多细胞相互作用和对营养物转运和/或机械
刺激的动态调节(Huh D等人,《芯片实验室(Lab Chip)》,12(12):2156
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2164(2012)；Sung JH等人《芯片实验室》13(7):1201
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1212(2013)；Wikswo JP等人,《实验生物学和医学(梅伍德)(Exp Biol Med(Maywood))》239(9):1061
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1072(2014)；Livingston CA等人,《计算和结构生物技术杂志(Computational and Structural Biotechnology Journal)》14:207
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210(2016)；Yu J等人,《今日药物发现(Drug Discovery Today)》，19(10):1587
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1594(2014)；Zhu L等人《芯片实验室》16(20):3898
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3908(2016))。虽然在单独MPS(例如，心脏、肺部、肝脏、脑)的开发方面已取得显著进展(Roth A等人,《先进药物输送评论(Adv Drug Deliver Rev)》,69
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70:179
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189(2014)；Huebsch N等人《科学报告(Scientific Reports)》,6:24726(2016)；Domansky K等人《芯片实验室》10(l):51
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58(2010))，但是针对MPS的互连所做出的努力仍处于初级阶段，其中大部分研究主要集中于基本活力和毒性展示(Oleaga C等人《科学报告》6:20030(2016)；Esch MB等人,《芯片实验室》14(16):3081
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3092(2014)；Maschmeyer I等人,《芯片实验室》15(12):2688
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2699(2015)；Mateme EM等人《生物技术杂志(J Biotechnol)》205:36
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46(2015)；Loskill P等人,《公共科学图书馆综合(Plos One)》10(10):e0139587(2015))。然而，缺少临床疗效而不是毒性被鉴定为是II期和III期临床试验(成本最高的阶段)中药物损耗的主要原因(Kubinyi H《自然综述：药物发现(Nat Rev Drug Discov)》，2(8):665
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668(2003)；Cook D等人《自然综述：药物发现》13(6):419
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431(2014)；Denayer T等人,《转化医学新视野(New Horizons in Translational Medicine)》,2(1):5
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11(2014))。主要促成因素包含不完全理解疾病机制、缺少预测性生物标志物以及种间差异。由于需要用于靶识别/验证和生物标志物发现的人源化模型系统，所以对在药物的迫切的需要未得到满足。
[0008]虽然毒理学和药效学研究是常见应用，但是药代动力学研究在多MPS平台方面一直受到限制。此外，当前多MPS系统可以采用与用于在非常小的流体体积的情况下进行操作的传统微流控芯片相关联的闭合格式(Anna SL,《流体力学综述年刊(Annu.Rev.Fluid Mech.)》48,285
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309(2016))。这些系统的当前制造过程需要使用可浇注弹性体聚合物(Halldorsson S等人,《生物传感与生物电子(Biosens.Bioelectron.)》63,218—231(2015))。
[0009]国际专利申请第PCT/US2019/030216号“用于片上器官平台的泵和硬件(Pumps and Hardware For Organ
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种微流控装置，其包括环烯烃共聚物膜。2.根据权利要求1所述的装置，其包括光学上澄清的环烯烃共聚物膜。3.根据权利要求1或2中任一项所述的装置，其中所述环烯烃共聚物膜为弹性体。4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述装置为用于培养或测试细胞或其产物的微流控芯片。5.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述装置选自由以下组成的组：泵、阀、蓄积器、压力调节器、氧合器和压力传感器。6.一种用于键合由环烯烃共聚物制成的膜以供微流控芯片使用的方法，所述方法包括：将环烯烃共聚物薄膜放置到由平坦基板支撑的非相互作用载体薄膜上，所述非相互作用载体薄膜任选地由如双轴定向的聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚合物形成；将微流控芯片的刚性组件与所述载体薄膜和基板对齐；以及使所述刚性组件与对齐的薄膜穿过热层压机或暴露于热压机或热板。7.根据权利要求6所述的方法，其用于键合多个膜，所述方法包括使用辊挤出工艺并且使用激光制造将键合的薄膜切割成一定大小。8.一种用于蚀刻弹性体聚合物薄膜的水辅助的激光机加工方法，所述方法包括使用水薄膜的毛细管作用以将切割的片固定在位。9.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括提供热沉层和/或热吸收层或红外吸收层以控制所述激光机加工方法中的过量热。10.一种用于模制热塑性弹性体膜或使热塑性弹性体膜成形的方法，所述方法包括将所述膜应用于具有负向特征的多孔真空卡盘，施加真空和热，以模制经热成型的弹性体膜。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述膜是由环烯烃共聚物形成的。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述膜是根据权利要求1至5中任一项所述的微流控装置的组件。13.一种供微流控阀和泵膈膜使用的滚动弹性体膈膜，所述滚动弹性体膈膜具有0.2毫米至3毫米的高移位，在最大10％的应变下的弹性变形有限。14.根据权利要求13所述的膈膜，其被成形为供装置组件使用，所述装置组件选自由以下组成的组：外部滚动膈膜、内部滚动膈膜、形状变化膈膜、侧向滚动膈膜、膈膜微型泵、压力传感器和压力蓄积器。15.根据权利要求14所述的膈膜，其位于泵中，所述泵包括包含滚动膈膜的泵室和具有确定性移位冲程的泵室，所述确定性移位冲程能够以小于5％的误差使固定体积移位。16.根据权利要求13所述的膈膜，其位于装置中，在所述装置中所述膈膜能够使用压缩气体和/或真空致动。17.一种微流控压力调节器，其包括作为密封特征的气动致动的弹性膜和作为偏置元件的压缩气体。18.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：
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