适合肠溶包衣的胰酶微丸芯制造技术

本文中描述了一种制备和使用胰酶微丸芯的方法，以及按照该方法可获得的胰酶微丸芯，其基本上不合合成油。进一步描述了肠溶包衣的胰酶微丸。在一实施方案中，提供一种包含具有肠溶衣的胰酶微丸的药物组合物，其中肠溶衣被设计成能将胰酶输送至哺乳动物肠上部释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适合肠溶包衣的胰酶微丸芯本文描述了一种制备和使用含胰酶的药物的方法。更具体而言，得的胰酶微丸芯。本文还描述了胰酶微丸，其为肠溶包衣胰酶微丸芯。 胰酶微球是选择用于在哺乳动物如人中治疗由消化酶缺乏所引起的疾病或紊乱。这归因于以下的事实高性能的胰酶微球产品如 CreonTM能提供治疗有效载量的活性酶，同时提供能导耙向需要消化酶 活性的消化道、尤其是肠上部内最佳位置的适宜大小的微球。最近，卫生管理局已经启动了先前已经用于含尤其是胰酶的产品 制剂中的某些药物赋形剂相容性的再鉴定。结果， 一些卫生管理局已 经提供了有关特定药物赋形剂的建议(例如参见US Code of Federal Regulations, 21 CFR § 201. 302)，如矿物油。现在推荐矿物油不能不 加区别地提供给孕妇和/或嬰儿。因此，需要为患者提供一种遵照卫生 管理局目前建议的而且不包含合成油如矿物油的胰酶微丸产品。合成油如链烷烂，例如液态石蜡(矿物油)，尤其是高液态石蜡(轻 质矿物油)先前已经被认为是通过挤出和随后将挤出物球化来制备胰 酶微丸产品必要的赋形剂。 一个实例是EP 0 583 726 (美国专利 5, 378, 462)，其公开了胰酶微丸及其制备，其用聚乙二醇4000、链烷 烃和低级醇通过挤出和随后球化的制备。美国专利申请2004/0101562 (Maio)公开了高稳定性胰酶微球及 其生产方法。将包含一种或多种胰酶、 一种或多种亲水性低熔点聚合 物及其它赋形剂的固体混合物，在等于或高于所述亲水性低熔点聚合 物熔点的温度下加热，同时搅拌。不过，Maio强调其中所述方法的基 本特征是完全不存在任何溶剂，水或其它有机溶剂。在美国专利申请2002/0061302中，描述了 一种通过给予生理学上 可接受的具有脂解、蛋白水解和淀粉分解活性的酶混合物来治疗糖尿 病的方法。美国专利申请2004/0213847涉及含质子泵抑制剂的緩释药物组 合物。美国专利4， 786， 505教导了用于口服使用的药物制剂。可包含胰酶和肠溶包衣的其它药物制剂，例如从文献DE 19907764; EP 0 021 129 (美国专利4， 280， 971); EP 0 035 780;美 国专利5,225, 202;美国专利5,750,148; U.S. 6,224, 910;美国专 利申请2002/0146451或WO 02/40045获知。因此，本文中公开的一个实施方案是一种制备和使用基本上不含 合成油的胰酶微丸芯的方法。另一个实施方案提供基本上不含合成油 的胰酶微丸，其为肠溶包衣胰酶微丸芯。另一个实施方案提供一种使用通过本文中描述的方法获得的胰酶 微丸芯和/或胰酶微丸治疗多种医学病症如胰腺外分泌不足、胰腺炎、 嚢性纤维化、I型糖尿病和II型糖尿病的方法。另一个实施方案提供一种含药理学有效量胰酶的口服剂型的药物 组合物，其中胰酶为按照本文中描述的方法制备的胰酶微丸芯和/或胰 酶微丸形式。胰酶微丸芯、胰酶微丸和/或它们的药物组合物可被进一 步装入至少一种选自胶嚢、小袋、泡罩或瓶子的外包装中。胰酶为不同生理活性的内源性成分的混合物，其源自于哺乳动物 胰腺和由几种不同的消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶组成。哺乳动 物胰脂肪酶是一种有价值的消化酶补充剂用于治疗多种医学病症如胰 腺外分泌不足。不过，胰蛋白酶和淀粉酶也对胰酶的治疗价值有帮助。 药用的胰酶典型地来源于牛或猪，其中猪的胰酶为优选。现在已经令人惊奇地发现适合于肠溶包衣、高酶活性且基本上不 含合成油如链烷烃，例如高液态石蜡的胰酶微丸芯，可通过本文中描 述的方法来制备。此外还发现本文中描述的制备方法，与使用矿物油的已知方法或将需要例如更多操作步骤以制备胰酶微丸芯的已知方法 相比，是一种改进。尤其，胰酶微丸芯可通过本文中描述的方法来制备，其包含10% 至95%重量的胰酶、5%至90%重量的至少一种可药用粘合剂和0% 至10%重量的至少一种可药用赋形剂。更具体而言，胰酶微丸芯可通 过本文中描述的方法来制备，其包含70%至90%重量的胰酶、10%至 30%重量的至少一种可药用粘合剂和0%至5%重量的至少一种可药 用赋形剂。在一实施方案中，可制备其包含70%至90%重量的胰酶、 10%至30%重量的至少一种可药用粘合剂的胰酶微丸芯，应理解在各 种情况下上述组合物中所有组分总共100%重量。为了公开本专利技术，用于描述微丸或微球的前缀"微"指直径或每 一单个尺寸(长度、高度、宽度)等于或小于5mm。优选制备大致为球 状和直径为0. 5至2. 0 mm的胰酶孩i丸芯。术语"合成油"指不能皂化的烃或烃混合物，例如液体和固体石 蜡，尤其是液态石蜡(矿物油)，更特别是高液态石蜡(轻质矿物油)。短语"基本上不含合成油，，指本文中描述的和用于制备胰酶微丸 芯和/或胰酶微丸的制备方法不利用一种或多种合成油作为赋形剂，尽 管合成油可以以制药可接受的痕量染污物存在于用于制备本文中描述 的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸的粘合剂、肠溶包衣组分、酶相容的有机 溶剂和/或赋形剂中。本文中描述的一个实施方案是一种制备胰酶微丸芯的方法，包括 步骤a.制备包含下列成分的可挤出混合物i. 10%至95%胰酶；ii. 5%至90%的至少一种可药用粘合剂；iii. 0%至10%的至少一种可药用赋形剂；和iv. —种或多种酶相容的有机溶剂，其量足以形成可挤出的混合物；其中各成分的百分比为重量比胰酶微丸芯的重量而且组分i.)、 ii.)和iii.)(如果存在)总共100%重量；b. 由可挤出的混合物生成胰酶微丸芯；c. 将胰酶微丸芯在其它酶相容的有机溶剂的存在下形成大致球 状或大致椭圆的形状；和d. 从胰酶微丸芯除去一种或多种酶相容的有机溶剂，使得胰酶 微丸芯基本上不含所述的一种或多种酶相容的有机溶剂；其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。步骤a.)中所用的可药用粘合剂包括聚乙二醇1500、聚乙二醇 2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、 聚乙二醇10000、羟丙基曱基纤维素、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯 的共聚物以及所述有机聚合物的混合物。上述可药用粘合剂的列举并 非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以 使用许多其它的可药用粘合剂或粘合剂的组合。聚乙二醇4000为优选 的可药用粘合剂。对本专利技术的内容而言，合成油将不被认为是适宜的 可药用粘合剂。适宜的可药用赋形剂的实例包括润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸钙、 硬脂酸、滑石粉和/或淀粉；填充剂如磷酸钩、玉米淀粉、右旋糖酐、 糊精、水合二氧化硅、微晶纤维素、白陶土、乳糖、甘露醇、聚乙烯 基吡咯烷酮、沉淀碳酸钙、山梨醇和/或滑石粉；崩解剂如AerosiTM(硅 酸)、藻酸、直链淀粉、海藻酸钙、碳酸钙、曱醛明胶、果胶碳酸酯、 西米淀粉、碳酸氢钠和/或淀粉；和/或增湿剂如甘油和/或淀粉。上述 可药用赋形剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通 技术人员将理解也可以使用许多其它的可药用赋形剂或赋形剂的组 合。为了本专利技术公开的目的，合成油将不被认为是适宜的可药用赋形 剂。在一实施方案中，胰酶微丸芯不包含可药用赋形剂，但可任选地 含较高载量或剂量的胰酶。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备胰酶微丸芯的方法，包括步骤：　　　　ａ．制备包含下列成分的可挤出混合物：　　　　ｉ．１０％至９５％胰酶；　　　　ｉｉ．５％至９０％的至少一种可药用粘合剂；　　　　ｉｉｉ．０％至１０％的至少一种可药用赋形剂；和　　　　ｉｖ．一种或多种酶相容的有机溶剂，其量足以形成可挤出的混合物；　　　　其中各成分的百分比为占胰酶微丸芯的重量／重量而且组分ｉ．）、ｉｉ．）和ｉｉｉ．）总共１００％重量；　　　　ｂ．挤出可挤出的混合物以产生胰酶微丸芯；　　　　ｃ．将胰酶微丸芯在其它酶相容的有机溶剂的存在下形成大致球状或大致椭圆的形状；和　　　　ｄ．从胰酶微丸芯除去一种或多种酶相容的有机溶剂，使得胰酶微丸芯基本上不含所述的一种或多种酶相容的有机溶剂；　　　　其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G施利奥特，CJ克尔恩，F斯切斯尼，J欧肯，G吕塞辛，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]