用于细胞治疗的水凝胶制造技术

带有羧酸类基团的交联右旋糖酐聚合物，其中属于两个不同聚合物链的右旋糖酐的至少两个糖单元通过至少一个至少二价的基团共价连接，该至少二价的基团是包含至少15个碳原子和任选地杂原子(例如氧、氮或硫)的直链、支链或环状烷基。环状烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于细胞治疗的水凝胶
[0001]本专利技术的领域是治疗，特别是细胞治疗。更具体地，本专利技术涉及包含水凝胶的植入物，该水凝胶可并入：
[0002]‑
活性成分，例如肽、激素或蛋白质，或者
[0003]‑
分泌细胞，其可以是分泌肽或激素的细胞。
[0004]目的是预防、治疗或治愈疾病。特别地，这可通过完全或部分替代患者体内缺乏的天然存在的细胞的功能来预防和/或治疗慢性疾病。本专利技术还涉及交联聚合物、其前体、用于获得交联聚合物的方法和用于获得水凝胶特别是包含细胞的水凝胶的方法。
[0005]细胞可是分离的或聚集的，并且可是一种类型或不同类型。
[0006]水凝胶可用于多种系统，如：
[0007]‑
作为受控药物(controlled drug)或活性药物成分释放系统的支架，或
[0008]‑
用作包含细胞的可植入装置的支架。
[0009]水凝胶包含在3D网络中交联的聚合物或由在3D网络中交联的聚合物组成。水凝胶可以是天然的或合成的均聚物或共聚物。其具有吸收和保留大量水分的能力。这称为水凝胶的溶胀(swelling)。
[0010]为了具有可以是能够长期递送活性成分的植入物的系统，必须获得许多特征。
[0011]在这些特征中可列举：
[0012]‑
低降解性，特别是低生物降解性或良好的体内稳定性，以使细胞不进入患者的机体，
[0013]‑
良好的选择透过性，通过使所并入的细胞全部或部分与宿主的免疫系统分离，同时允许活性成分(例如激素、肽或蛋白质)通过，从而允许低的免疫应答或甚至更好是无免疫应答，
[0014]‑
良好减轻的外来物应答，或良好的生物相容性，特别是低细胞毒性和良好的局部耐受性，
[0015]‑
使细胞具有高存活率，例如在细胞附近具有良好的血管形成，
[0016]‑
使细胞在水凝胶内具有良好的功能。
[0017]为了用作细胞的控释系统或支架，水凝胶必须具有特定特性，使得显示出所有或部分如上所述所期望的特性以及良好的机械和流变特性。
[0018]针对水凝胶的高度感兴趣的流变和机械特性中可列举：
[0019]‑
良好的均匀性，这可与良好的透明性或半透明性联系起来，
[0020]‑
对应力和应变力学具有适当的抵抗性和柔性，特别是在处理和植入时，
[0021]‑
限定的网尺寸以使氧气和营养物交换最大化，控制的运输特性，和选择透过性
[0022]‑
良好的体内稳定性，即对酶促降解或氧化降解具有抵抗性。
[0023]在可对所期望的流变和机械特性给出指示的参数中，可列举：
[0024]‑
tanδ(称为损耗角正切)，对机械特性给出指示，
[0025]‑
G
’
，其对网尺寸和弹性特性给出指示，
[0026]‑
断裂压缩和/或拉伸变形，其对水凝胶的弹性和抵抗性给出指示，
[0027]‑
膨胀性，其对机械特性给出指示。
[0028]以下是关于水凝胶的现有技术：
[0029]‑
Nestor Loper Mora et al，“evaluation of dextran(ethyleneglycol)hydrogel films for giant unilamellar lipid vesicle production and their application for the encapsulation of polymersome，Soft Matters，January 2017，Vol.13，n
°
33，pp 5580
‑
5585，
[0030]‑
Hanwei Zhang etal.，
″
In situ gelable interpenetrating double network hydrogel formulated from binary components：thiolated chitosan and oxidized dextran
″
，Biomacromolecules，2011，Vol.12，n
°
5，pp 1428
‑
1437，
[0031]‑
Rongsheng Zhang et al.，
″
A novel pH and ionic strength sensitive carboxymethyl dextran hydrogel，Biomaterials，2005，Vol.26，n
°
22，pp 4677
‑
4683，，and
[0032]‑
Taichi Itoet al.，
″
Dextran
‑
based in situ cross
‑
linked injectable hydrogels to prevent peritoneal adhesions
″
，Biomaterials，2007，Vol.28，n
°
23，pp 3418
‑
3426，
[0033]所公开的水凝胶不能够像本专利技术的水凝胶那样解决技术问题。
[0034]比较实施例示出了根据本专利技术的水凝胶与上述列举的现有技术的水凝胶相比的优越性。
[0035]通过提供一种凝胶解决了潜在的问题，所述凝胶具有允许制造可植入装置的物理化学特性和允许细胞存活的生物相容性特性。
[0036]此外，与许多现有技术相比，考虑到使用的前体和进行交联的方式，本专利技术允许制备具有可调节特征的水凝胶。这可导致水凝胶使特定的物质从水凝胶受控地并入和特定的物质从水凝胶受控地释放。
[0037]水凝胶的适用性取决于其主体结构，因此用于表征根据本专利技术的水凝胶的网络结构的重要参数是溶胀状态下的聚合物体积分数、两个相邻交联点之间的聚合物链的分子量和相应的网尺寸。
[0038]通过提供一种新的带有羧酸类(carboxylate)基团的交联右旋糖酐聚合物解决了问题，其中属于两个不同聚合物链的右旋糖酐的至少两个糖单元通过至少一个二价的基团共价连接，该至少二价的基团是包含至少15个碳原子和任选地杂原子例如氧、氮或硫的直链、支链或环状烷基。
[0039]图1示出了与在C15
‑
4(正方形)和C15
‑
5(三角形)中包封的原代人胰岛相比，在裸原代人胰岛的灌注(perifusion)(圆形)中测量的对葡萄糖刺激的胰岛素分泌响应。G3是3mM葡萄糖Krebs缓冲液/G15是15mM葡萄糖Krebs缓冲液。N＝1个独立实验，n＝1个样品。x轴是时间(以分钟为单位)，并且y轴是信号(提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.带有羧酸类基团的交联右旋糖酐聚合物，其中属于两个不同聚合物链的右旋糖酐的至少两个糖单元通过至少一个至少二价的基团L(
‑
)
i
共价连接，该至少二价的基团是包含至少15个碳原子和任选地杂原子例如氧、氮或硫的直链、支链或环状烷基。2.根据权利要求1所述的交联右旋糖酐聚合物，其中所述至少二价的基团L(
‑
)
i
与具有i
‑
(R1)
m
G1‑
基团的右旋糖酐聚合物主链共价结合，其中，
‑
L(
‑
)
i
是在其末端带有杂原子例如氧、氮或硫的直链或支链聚醚，
‑
i是L的化合价，并且是2至8的整数(2≤i≤8)
‑
m是等于0或1的整数，
‑‑
R1‑
是包含1至6个碳原子和任选地杂原子例如氧、氮或硫的直链或支链烷基二价基团，
‑‑
G1‑
是包含1至6个碳原子的直链或支链或环状烷基二价基团，并且可包含杂原子例如氧、氮或硫。3.根据权利要求1或2所述的交联右旋糖酐聚合物，其中与所述糖单元结合的所述羧酸类基团通过醚键结合并且选自根据式I的羧酸类基团
‑
(CH2)
n
‑
COX式I其中
‑
n是1至7的整数(1≤n≤7)
‑
X选自
‑
OH、
‑
ONa、
‑
OK或
‑
(R1)
m
G1‑
基团。4.根据权利要求1至3中任一项所述的交联右旋糖酐聚合物，其中L(
‑
)
i
是在其末端带有至少两个杂原子例如氧、氮或硫的直链聚醚基团。5.根据权利要求1至3中任一项所述的交联右旋糖酐聚合物，其中L(
‑
)
i
是在其末端带有杂原子例如氧、氮或硫的支链聚醚，所述支链聚醚包含至多8个臂。6.根据权利要求4所述的交联右旋糖酐聚合物，其中i＝2并且L(
‑
)
i
是由巯基聚乙二醇产生的根据式II的基团：
‑
S
‑
(CH2‑
CH2O)
p
‑
CH2‑
CH2‑
S
‑
式II其中p是8至1000的整数(8≤p≤1000)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的交联右旋糖酐聚合物，其中L(
‑
)
i
是由巯基乙基聚氧乙烯产生的根据式III的基团：
‑
其中Q是碳原子或包含1至10个碳原子的烷基链，所述烷基链可包含选自氧、硫和氮的杂原子
‑
p是8至1000的整数(8≤p≤1000)
‑
q是2至8的整数(2≤q≤8)
‑
Z是
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
p
‑
CH2‑
CH2‑
S
‑
。8...

【专利技术属性】
技术研发人员：热拉尔，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：