MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用制造技术

MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用，属于药物技术领域。本发明专利技术通过实验证实，MLN4924通过促进体内双阴性T细胞的凋亡，减少双阴性T细胞在体内的积累从而显著缓解狼疮的病情，包括提高狼疮小鼠的生存率，减少肾脏损伤，减少自身抗体的积累以及炎症因子的水平，因此，MLN4924能够成为治疗狼疮的候选药物，具有很大的临床应用前景和价值。大的临床应用前景和价值。大的临床应用前景和价值。

【技术实现步骤摘要】
MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用。

技术介绍

[0002]系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种多脏器、多系统损伤的自身免疫性疾病，免疫系统的过度活化致使免疫功能紊乱，体内产生大量自身抗体引起多系统损害受累是SLE的核心病理机制[Tsokos GC,Lo MS,Reis PC,Sullivan KE:New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus.Nat Rev Rheumatol 2016,12(12):716
‑
730.]。SLE病因及发病机制目前尚不明确，但大量研究认为SLE发病是多种遗传因素、激素水平等内源性因素与感染、药物、紫外线、化学等外源性因素共同作用的结果，SLE的预防和治疗长期以来就是风湿免疫研究领域的难点，目前主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂等经验性用药，它们通常能有效控制疾病活动、改善病情，提高SLE患者的存活率，但长期使用，会引起一系列的副作用和并发症，如出现骨质疏松、股骨头坏死、继发感染、消化道溃疡等，因此迫切需要探索狼疮治疗的新药。
[0003]大量证据表明，双阴性T细胞(double
‑
negative T cells,DN T cells)的异常积累与SLE的发病密切相关[Li H,Tsokos GC.Double
‑
negative T cells in autoimmune diseases[J].Current Opinion in Rheumatology,2021,33(2):163
‑
172.]。研究发现双阴性T细胞在狼疮病人体内浸润增加，导致机体免疫耐受的缺失。此外，双阴性T细胞还可以促进B细胞分化，诱导自身抗体的产生，另一方面，双阴性T细胞还作为促炎细胞分泌SLE的关键细胞因子(包括IFN
‑
γ和IL
‑
17)[TCR alpha beta(+)CD3(+)CD4(
‑
)CD8(
‑
)(double negative)T cells in autoimmunity]。因此，双阴性T细胞的稳态对于狼疮的病情进展至关重要。
[0004]MLN4924，也称为Pevonedistat，分子式：C
21
H
25
N5O4S,分子量为443.52，结构式如式(1)所示，是类泛素化修饰(Neddylation)过程中活化酶E1的特异性抑制剂，可通过与NEDD8结合来阻止类泛素化修饰过程，是类泛素化通路特异性抑制剂[Ai TJ,Sun JY,Du LJ,et al.Inhibition of neddylation by MLN4924 improves neointimal hyperplasia and promotes apoptosis of vascular smooth muscle cells through p53 and p62[J].Nature Publishing Group,2018,25(2):319
‑
329.]。
[0005]
技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于设计提供MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用的技术方案。
[0007]本专利技术具体采用以下技术方案实现：
[0008]本专利技术第一方面提供了MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用。
[0009]进一步，所述狼疮为系统性红斑狼疮。
[0010]进一步，所述MLN4924通过促进双阴性T细胞恢复正常凋亡来实现治疗狼疮的作用。
[0011]进一步，所述MLN4924采用药学上可接受的任意剂型。
[0012]本专利技术第二方面提供了一种治疗狼疮药物，该药物包含MLN4924。
[0013]进一步，该药物中还包含药学上可接受的辅料。
[0014]本专利技术通过实验证实，MLN4924通过促进体内双阴性T细胞的凋亡，减少双阴性T细胞在体内的积累从而显著缓解狼疮的病情，包括提高狼疮小鼠的生存率，减少肾脏损伤，减少自身抗体的积累以及炎症因子的水平，因此，MLN4924能够成为治疗狼疮的候选药物，具有很大的临床应用前景和价值。
附图说明
[0015]图1为抑制剂MLN4924的给药流程；
[0016]其中，图1(A)表示，抑制剂MLN4924处理MRL/lpr,MRL/MpJ小鼠的流程图；图1(B)表示，用脾脏细胞类泛素化修饰底物Cullin1的nedd8修饰水平评价MLN4924抑制作用效果。
[0017]图2为MLN4924抑制类泛素化修饰可以明显缓解小鼠的狼疮病情；
[0018]其中，图2(A)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠的存活率；图2(B)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠的脾脏指数(脾脏重量比小鼠体重)；图2(C)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠的脾脏细胞总数；图2(D)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠的血清中免疫球蛋白G的含量；图2(E)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠的血清中抗双链DNA抗体的含量；图2(F)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠尿液中尿总蛋白的含量；图2(G)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠尿液中尿微量白蛋白与肌酐含量的比值；图2(H)表示，用图1(A)所述的方法处理小鼠后，对小鼠的肾脏组织切片进行PAS染色的结果；图2(I)
表示，用图1(A)所述的方法处理小鼠后，利用ELISA检测小鼠血清中炎症因子IL
‑
1β(白介素
‑
1β),IL
‑
6(白介素6),IL
‑
10(白介素10),IL
‑
17(白介素17),TNF
‑
α(肿瘤坏死因子)以及IFN
‑
γ(干扰素γ)的含量。
[0019]图3为MLN4924抑制类泛素化修饰可以显著抑制机体双阴性T细胞的积累；
[0020]其中，图3(A
‑
C)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠脾脏中T细胞和B细胞的比例及数目；图3(D
‑
F)表示，用图1(A)所述的方法处理后小鼠脾脏中T细胞亚群(DN T细胞，CD4
+
,CD8
+
T细胞)的比例和数目。
[0021]图4为MLN4924抑制类泛素化修饰可以通过抑制Bim蛋白的泛素化降解促进双阴性T细胞的凋亡；
[0022]其中，图4(A
‑
B)表示，体外用MLN4924抑制剂处理双阴性T细胞后检测其凋亡情况；图4(C)表示，体外用MLN4924抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.MLN4924在制备治疗狼疮药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述狼疮为系统性红斑狼疮。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述MLN4924通过促进双阴性T细胞恢复正常凋亡来实现治疗狼疮的作用。4.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：章云，温成平，杜丽君，王晨茜，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：