一种舒洛芬的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种舒洛芬的制备方法，该方法包括以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
一种舒洛芬的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物及有机合成领域，尤其涉及一种舒洛芬的制备方法。

技术介绍

[0002]舒洛芬最早由比利时Janssen 厂合成，分别于1983年及1984年在英国和意大利上市，我国1986年从国外进口。舒洛芬作为一种非甾体抗炎镇痛药，用于轻度或中度肌骨疼痛、手术后疼痛、齿科术后疼痛、骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛、痛经等；还能抑制炎症的红疹、发热及水肿等症状；具有口服易吸收，镇痛作用快等特点。其化学名为：2
‑
（4
‑
（噻吩
‑2‑
羰基）苯基）丙酸，结构式如下：有关舒洛芬的合成方法早在19世纪80年代已受到国外有机化学界的关注，出现了多种合成方法。其方法多以噻吩甲酰氯或α
‑
噻吩腈与卤苯或 N,N
‑
二甲基
‑
α
‑
甲基苯乙酰胺等为原料，经卤代、傅
‑
克酰化、亲核取代、水解反应等多步反应制得（化学世界，1998，2，74）。国内1994年首次被报道，采用噻吩与对氟苯甲酰氯为起始原料，经过傅
‑
克酰化、亲核取代、水解反应制得（中国医药工业杂志，1994，25（2），300），具体反应路线如下：随后，有人设计了一种采用噻吩甲酸和苄腈为起始原料，通过取代苄腈α
‑
H取代、水解、酯化、傅
‑
克酰化、水解等多步反应制备舒洛芬的方法（化学世界，1998，2，74）。
[0003]以上方法主要采用卤代烃或酰卤等为原料，因受噻吩甲酰基的影响，致使多数策略的第二步反应时间过长、反应条件苛刻，反应区域选择性差，产率偏低，不适合工业化生产。
[0004]近几年，也有新的合成方法被报道，如羰基法（Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2437 ）、苯基CHR和CO基的消除法等（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15596）。以上方法虽然克服了产率低的不足，但是仍然存在反应区域选择性较差、官能团兼容性弱等缺点。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种产率高、选择性好的舒洛芬的制备方法。
[0006]为解决上述问题，本专利技术所述的一种舒洛芬的制备方法，包括以下步骤：
⑴
氮气气氛下，以2
‑
噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4
‑
乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂，在有机溶剂
ꢀⅠꢀ
中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮，加入有机溶剂Ⅱ萃取，通过柱层析分离制得中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮；
⑵
向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ和中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮，得混合液；室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液，通入CO，通过氢羰化反应得到舒洛芬粗品，该舒洛芬粗品通过柱层析分离得舒洛芬纯品。
[0007]其合成路线如下：所述步骤
⑴
中2
‑
噻吩甲醛与特戊醛的物质的量比为1:1~1:3；2
‑
噻吩甲醛与4
‑
乙烯基苯基锌试剂的物质的量比为1:1~1:3。
[0008]所述步骤
⑴
中有机溶剂I为乙醚、四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环中的一种。
[0009]所述步骤
⑴
中有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙醚中的一种。
[0010]所述步骤
⑵
中催化剂为乙酸钯或三（二亚苄基丙酮）二钯。
[0011]所述步骤
⑵
中有机膦配体为正丁基二（1
‑
金刚烷基）膦、二（1
‑
金刚烷基）苄基膦、N
‑
苯基
‑2‑
二环已基膦吡咯、三（邻甲基苯）膦、4,5
‑
双（二苯基膦）中的一种。
[0012]所述步骤
⑵
中催化剂与有机膦配体的物质的量比为1:2 ~ 1:5。
[0013]所述步骤
⑵
中有机溶剂Ⅲ为甲苯或1,4
‑
二氧六环。
[0014]所述步骤
⑵
中强酸性溶液是指质量分数为5~50%的稀硫酸或10%～37%的盐酸。
[0015]所述步骤
⑵
中氢羰化反应的条件是指CO的压力为20 ~ 50 bar，温度为80~120℃，反应时间为15~25h。
[0016]本专利技术与现有技术相比具有以下优点：1、本专利技术采用以对碘苯乙烯为起始物料，通过 Mg/I/Zn交换反应制备得到的4
‑
乙烯基苯基锌试剂，无需分离直接与2
‑
噻吩甲醛通过氧化加成反应获得舒洛芬的关键中间体噻吩
‑2‑
基4
‑
乙烯苯基甲酮。
[0017]2、本专利技术利用特戊醛作为氧化剂可以原位实现高效的氢转移得到关键中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮，相对于其他中间体的制备具有反应条件温和，化学选择性好，产率较高等优点。
[0018]3、本专利技术原料廉价易得，反应效率高，操作简便易行，反应条件温和等优点，有望应用于工业化生产，为舒洛芬的合成提供了一种新颖而有效的方法。
具体实施方式
[0019]一种舒洛芬的制备方法，包括以下步骤：
⑴
氮气气氛下，以2
‑
噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4
‑
乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂，在有机溶剂
ꢀⅠꢀ
中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮，加入有机溶剂Ⅱ萃取，通过柱层析分离制得中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮。具体过程如下：在氮气气氛下，向装有4
‑
乙烯基苯基锌试剂反应瓶中，用注射器将2
‑
噻吩甲醛、特戊醛的有机溶剂I的溶液于室温缓慢加入，搅拌0.5~3 h，优选2h。待反应完全后，加入呈弱酸性盐溶液进行淬灭反应，呈弱酸性的盐溶液可为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵中的一种，优选氯化铵。然后，加入有机溶剂Ⅱ，分液得有机层I；所得的有机层I中，分别加入水和饱和的氯化钠溶液洗涤；所得水层加入有机溶剂Ⅱ，分出有机层Ⅱ，合并有机层I和有机层Ⅱ，干燥、过滤，除去溶剂后采用硅胶为300~400目的柱层析进行分离，流动相为石油醚/乙酸乙酯=1：1（v/v），制得中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮纯品，其结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种舒洛芬的制备方法，包括以下步骤：
⑴
氮气气氛下，以2
‑
噻吩甲醛为底物、特戊醛为氧化剂、4
‑
乙烯基苯基锌试剂为亲核试剂，在有机溶剂
ꢀⅠꢀ
中于室温下发生加成氧化反应制得杂环芳香酮，加入有机溶剂Ⅱ萃取，通过柱层析分离制得中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮；
⑵
向高压反应釜中加入催化剂、有机膦配体及有机溶剂Ⅲ和中间体（噻吩
‑2‑
基）
‑2‑
（4
‑
乙烯基苯基）甲酮，得混合液；室温条件下向混合液中加入有机溶剂Ⅲ和强酸性溶液，通入CO，通过氢羰化反应得到舒洛芬粗品，该舒洛芬粗品通过柱层析分离得舒洛芬纯品。2.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤
⑴
中2
‑
噻吩甲醛与特戊醛的物质的量比为1:1~1:3；2
‑
噻吩甲醛与4
‑
乙烯基苯基锌试剂的物质的量比为1:1~1:3。3.如权利要求1所述的一种舒洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤
⑴
中有机溶剂I为乙醚、四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环中的一种。4.如权利要求1所述的一种舒洛芬...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖彩琴，樊文博，李志杰，朱丽珺，
申请(专利权)人：酒泉职业技术学院甘肃广播电视大学酒泉市分校，
类型：发明
国别省市：