【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被取代的哌啶类化合物及相关治疗方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年12月21日提交的美国临时专利申请序列号63/128,511的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]本专利技术涉及被取代的哌啶类化合物,特别涉及具有激动剂活性的被取代的哌啶类化合物。
技术介绍
[0004]食欲素(Orexin)是由下丘脑外侧及其周围区域的神经元亚群合成和释放的神经肽。它由两种亚型组成:食欲素A和食欲素B。食欲素A和食欲素B与食欲素受体结合。食欲素受体是优先在大脑中表达的G蛋白偶联受体。食欲素受体有两种亚型(1型和2型)(Cell(细胞),第92卷,573
‑
585,1998)。众所周知,食欲素受体的激活对中枢神经系统的多种功能非常重要,如维持清醒、能量平衡、奖励处理和动机(Saper等人,TRENDS in Neuroscience 2001(神经科学的趋势);Yamanaka等人,Neuron 2003(神经元);Sakurai,Nature Reviews Neuroscience 2014(自然评论
‑
神经科学))。
[0005]发作性睡病(Narcolepsy)是导致白天过度嗜睡、突然发作的肌肉麻痹(猝倒症)和睡眠模式紊乱(Mahoney等人,Nature Reviews Neuroscience(自然评论
‑
神经科学),2019)的神经系统疾病。众所周知,发作性睡病是由食欲素神经元的退化引起的。发作性睡病的 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其药学上可接受的盐:其中:T为CR6或N;U为CR5或N;V为CR4或N;W为CR3或N;X为CR2或N;条件是在环中包括不超过3个氮原子;E选自NR
a
R
b
、C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基和C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基),其中C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C8环烷基、C1‑
C3亚烷基(C3‑
C8环烷基)、4至10元杂环基或C1‑
C3亚烷基(4至10元杂环基)未被取代或被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代;R
a
和R
b
各自独立地是H或未被取代的C1‑
C3烷基;R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代;R
c
和R
d
各自独立地是H、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基;n为0或1;R2、R3、R4、R5和R6中的每一个,当存在时,独立地选自H、卤素、氘、羟基、氰基、未被取代的C1‑
C3烷基和被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基;R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
中的每一个独立地是H、卤素、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个
或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基;或者,R8和R
11
一起形成未被取代的C1‑
C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1‑
C3亚烷基;或者,R9和R
10
一起形成未被取代的C1‑
C3亚烷基或被一个或多个卤素取代的C1‑
C3亚烷基;p为0、1、2、3或4;每个R
14
独立地选自氘、卤素、羟基和氰基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中选自选自3.根据权利要求1所述的化合物,其中选自选自4.根据权利要求1所述的化合物,其中选自选自5.根据权利要求1所述的化合物,其中是6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中p是0。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中p是1或2。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是NR
a
R
b
。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是C1‑
C3亚烷基
‑
NR
a
R
b
。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的C1‑
C3烷基、未被取代的C2‑
C4烯基或未被取代的C2‑
C4炔基。11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基、C2‑
C4烯基或C2‑
C4炔基。12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的C1‑
C3烷基。13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3烷基。14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的C3‑
C8环烷基。15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C3‑
C8环烷基。16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)。17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3亚烷基
‑
(C3‑
C8环烷基)。18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的4至10元杂环基。19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的4至10元杂环基。20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是未被取代的C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)。21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中E是被一个或多个卤素、羟基、C1‑
C3烷基或C1‑
C3烷氧基取代的C1‑
C3亚烷基
‑
(4至10元杂环基)。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基是未被取代的。23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代。24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基是未被取代的,且进一步地其中n为0。25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代,且进一步地其中n为0。26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基是未被取代的,且进一步地其中n为1。27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中芳基或杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代,且进一步地其中n为1。28.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基),其中芳基是未被取代的。29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基),其中
芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代。30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基),其中芳基是未被取代的,且进一步地其中n为0。31.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(C6‑
C
10
芳基),其中芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代,且进一步地其中n为0。32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中杂芳基是未被取代的。33.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代。34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中杂芳基是未被取代的,且进一步地其中n为0。35.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至10元杂芳基),其中杂芳基被一个或多个卤素、羟基、未被取代的C1‑
C3烷基或被一个或多个卤素或氘取代的C1‑
C3烷基取代,且进一步地其中n为0。36.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(苯基)或(CR
c
R
d
)
n
‑
(5至7元杂芳基),其中苯基或杂芳基是未被取代的。37.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R1是(CR
c
R
d
)
n
‑
(苯基)或(...
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