治疗尿路感染的医药组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种预防或治疗尿路感染(UTI)、慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻或尿道炎的方法中使用的医药组合物，其包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药；以及一种预防或治疗膀胱癌的方法中使用的医药组合物，其中在所述方法中所述组合物是经膀胱内给药，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或含有抗癌剂的脂质体，连同相关的组合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
治疗尿路感染的医药组合物


[0001]本专利技术涉及预防/治疗尿路感染、慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻、尿道炎和膀胱癌的方法以及相关的医药组合物和装置等。

技术介绍

[0002]尿路感染
[0003]序言
[0004]尿路由肾脏、输尿管、膀胱和尿道组成。尿路通常是无菌的，除了尿道的下端部分有细菌菌群之外。尿路由于尿排泄和免疫机制的冲洗效果的影响通常受到保护而不受感染。膀胱的内壁，膀胱上皮(包括移行上皮)，具有几个重要的功能。它就像一种膜，能防止尿中的成分被重新吸收到体系中。它可以连续监测膀胱的伸展和温度，并监测有害刺激的存在，因此，它也可能在宿主的抗尿路炎症和感染的防御中发挥作用。
[0005]尿路感染(UTI)是由于尿路的一部分被通常是由于细菌过度繁殖而发生。UTI可能是无症状的，也可能引起诸如腹部不适、小便疼痛(尿痛)、尿急和/或过多过频尿感等症状。UTIs可能发展成严重的疾病而且有些还可能危及生命。
[0006]有多种细菌可能引起尿路感染，其中包括大肠杆菌(Escherichia coli(E.coli)),克雷白杆菌(Klebsiella spp),变形杆菌(Proteus spp),绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa),粪肠球菌
[0007](Enterococcus faecalis),葡萄球菌(Staphylococcus),支原菌(Mycoplasma sp)和衣原菌(Chlamydia sp)。真菌和寄生虫也可能感染尿路。一般来说，最常见的感染病菌是大肠杆菌，其造成大约85％的感染。
[0008]有人认为，进入膀胱的一些细菌可以渗透到内层的泌尿道细胞中，可以在细胞内停留数月并增殖。另外，据认为，尿道致病性大肠杆菌(UPEC)带有菌毛，因而能够附着并渗透到泌尿细胞中。在细胞内，它们使自己更不容易受到宿主免疫系统的攻击，也不太容易受到口服或注射(例如肌肉或静脉注射)的抗生素的治疗的影响。
[0009]尿路感染是一种常见的合并症，包括与尿路结构和功能异常有关的例如带有创伤或中枢神经系统内损伤和病症的各种病理状况和疾病，或与免疫系统危害相关的状况。细菌可能经尿道，或者较不常见的，经血液进入尿路。尿路感染对于女性来说比男性更为常见。膀胱导尿，用于辅助排空或监控尿排出的系统，通常会因为生物膜形成和由导管引起下尿路感染而变得复杂。膀胱内生物膜形成是一种由于留置导管的使用而引起的常见合并症。一些进入膀胱的细菌可以在导尿管上或在衬于膀胱腔的膀胱上皮形成生物膜。生物膜可以被定义为一个微生物固着群落，其特征是细胞不可逆地附着于下层或界面或彼此之间，被嵌入到一个细胞外聚合物质的基质中，从而他们产生并呈现一种在生长率和基因转录方面被改变的表型。
[0010]尿路中生物膜内的细菌比游离细菌更能抵抗抗生素和宿主免疫系统。尿路生物膜对于试图根治这些疾病的临床医生带来独特挑战性的问题，因为组成生物膜的生物可能会
产生尿素酶，一种水解尿素的酶，产生游离氨，升高尿液中的pH值。这反过来又能使诸如磷酸钙或磷酸镁铵之类的矿物质沉淀，从而为细菌的繁殖和增殖提供另一种孳生地。
[0011]传染病学
[0012]在美国，每年约有170万患者会受到医源性感染(HoAI)并且约有10万人会死于这些感染，使HoAIs成为美国疾病和死亡的一种主要原因。除了死亡人数之外，医疗保健体系的经济负担是相当可观的，美国医院每年因HoAIs的直接花费估计在280到330亿美元之间。在欧洲、日本和发展中国家的全球HoAIs每年的直接成本是数十亿美元。这是一个世界范围内的问题，HoAI比率在发展中国家是呈2到5倍的较高；这种巨大的压力可能会进一步危及最脆弱人群中业已稀缺的金融和医疗资源。
[0013]许多的HoAIs都与医疗器械的使用有关，比如气管导管、中央静脉导管和尿导管，有将近40％的保健源性感染(HeAI)是UTIs，或者，在美国每年估计有60万患者。导管相关的尿路感染(CAUTIs)约占这些感染的90％。
[0014]UTIs在美国是医院里病人最为常见的院内感染，并且有相当高的发病率和超额的医疗费用。在当今的医院服务中，15
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25％的住院病人在住院期间使用导尿管。导尿管的长期使用是引起与导管相关的UTI的最重要的危险因素；尿路导管为细菌和类似于生物膜的细菌样的细菌聚集提供了滋生地，而这些细菌几乎不可能用常规抗生素杀死。
[0015]临床挑战
[0016]抗生素是目前用于治疗有症状UTIs的主要手段，但是它们的效力是有限的，并且用于治疗UTIs的抗生素过度使用可能导致泌尿细菌的抗生素耐药性增加。这种情况很可能会因为老年免疫缺陷患者数量的可预期增长而加剧。
[0017]一种不具杀菌或抑菌性的抗菌药物，这是抗生素的典型特性，可以促进尿路内细菌清除而不会引起与之接触的泌尿病原体的保护突变，这可被当作预防和治疗UTI的有用进步。在北美，蔓越莓类(cranberries)，一种单宁(如原花色素)的来源，长期以来被认为具有药用价值，蔓越莓汁直到最近才被推荐用于预防和治疗UTIs。然而，临床研究还没有提供关于预防或治疗导管相关尿路感染的证据，无论是服用蔓越莓汁还是用其他方式打包的提取物。此外，Cochrane Database Systematic Review的综述(Jepson R.G.,Williams G.and Craig J.C.Cranberries for preventing urinary tract infections.Cochrane Database of Systematic Reviews2012,10,Art.No.:CD001321.DOI:10.1002/14651858.CD001321.pub5)得出的结论是，还没有证据表明服用蔓越莓汁能够降低有症状尿路感染在女性中的数量。他们还补充说，一些试验中的大量中断/撤出表明蔓越莓汁可能在长时间内是不能被接受的。此外，对原花色素的肠内消耗会促进肾脏结石(肾结石)的发展并且增强其他药物的抗凝作用。这是本专利技术试图解决这些问题的目的之一。
[0018]其他膀胱病理学
[0019]尿路上皮的移行上皮细胞的细胞表面通常覆盖有一层致密的糖胺聚糖(GAGs)。GAGs是一种长无分支的高阴离子多糖，在移行上皮表面保留下来，主要通过其与核心蛋白质的共价键(形成蛋白聚糖)。GAG层(也称粘液层)被认为对一些功能都很重要，例如促进泌尿细胞对细菌粘附和入侵的不渗透性，以及保护移行上皮不受刺激。对GAG层(和/或基底层上皮)的损伤会导致或促使例如慢性膀胱炎、膀胱过动症(OAB)和尿道炎，例如，这种损伤会导致上皮暴露于引发炎症和/或疼痛和/或加重症状的物质。部分膀胱梗阻造成的损伤也可
导致此类症状。其他引起上皮/GAG层损伤的原因是多种多样的，包括例如UTI、外伤和放疗。慢性膀胱炎包括膀胱疼痛综合征(PBS，也称间质性膀胱炎)、辐射性膀胱炎(通常由放疗造成)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物由一种或多种低聚原花色素组成，其中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药，并且其中所述组合物在泌尿生殖道上皮表面上形成网状的网络，通过截留而凝集细菌，从而促进尿路上皮对细菌粘附或细菌入侵的不渗透性。2.根据权利要求1使用的医药组合物，其中所述UTI是尿路致病性大肠杆菌感染。3.根据权利要求1使用的医药组合物，其中所述一种或多种低聚原花色素各自具有：(a)至少一个A型黄烷间链接；和/或(b)黄烷醇/黄烷的聚合度为4或以上。4.根据权利要求1使用的医药组合物，其中所述一种或多种低聚原花色素各自具有黄烷醇/黄烷的聚合度4或以上。5.根据权利要求4使用的医药组合物，其中所述低聚原花色素具有每毫升0.1微克或更高的浓度。6.根据权利要求1或4使用的医药组合物，其中所述低聚原花色素具有约每毫升0.3125微克的最低有效浓度。7.根据前述权利要求1
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6任一项所述的医药组合物，其中所述医药组合物基本上不含单体原花色素基本单元。8.根据前述权利要求1
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6任一项所述的医药组合物，其中所述医药组合物不含单体原花色素基本单元。9.一种预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物由一种或多种低聚原花色素组成，其中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药，并且其中所述组合物在泌尿生殖道上皮表面上形成网状的网络，通过截留而凝集细菌，从而促进尿路上皮对细菌粘附或细菌入侵的不渗透性；并且所述一种或多种低聚原花色素各自具有黄烷醇/黄烷的聚合度4或以上。10.根据权利要求9使用的医药组合物，其中所述UTI是尿路致病性大肠杆菌感染。11.根据权利要求9使用的医药组合物，其中所述一种或多种低聚原花色素各自具有：(a)至少一个A型黄烷间链接；和/或(b)黄烷醇/黄烷的聚合度为4或以上。12.根据权利要求9使用的医药组合物，其中所述低聚原花色素具有每毫升0.1微克或更高的浓度。13.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍华德，
申请(专利权)人：圣尼斯公司，
类型：发明
国别省市：