具有磁热效应的温敏性载药胶束、制备方法及其使用方法技术

本发明专利技术属于生物医药中的药物载体领域，具体涉及一种具有磁热效应的温敏性载药胶束的制备及其使用方法。具体步骤如下：取一定量温敏性聚合物溶于有机溶剂和药物以及锰锌铁氧体纳米微粒一起，在大量去离子水中透析得到具有磁热效应的温敏性载药胶束；对其进行相关生物处理后，注射于病人体内。在外磁场作用下，将此药物载体定位于肿瘤部位附近，同时外加交变磁场，在此作用下，由于磁热效应载药胶束温度升高达到其最低临界转变温度，胶束收缩聚集，能实现药物的控制释出。这将为生物医药领域提供一种全新类型的生物控缓释载体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药中的药物载体
，具体涉及一种具有磁热效应的温敏性载 药胶束、制备方法及其使用方法。技术背景癌症是目前危害人类生命健康的主要疾病之一，为了征服这个顽症,人们己经研究和试 用了许多种治疗方法,包括手术切除、化疗、放疗、热疗以及饥饿疗法。但就目前来说，各 种疗法由于无法回避某些治疗上的局限性和副作用，疗效都不甚理想。其中的热疗法经过多 年的发展已经取得了一些成果,从最初的对外部的加热治疗发展到了对内部的加热治疗。近 年来，国内外开始了利用材料磁热效应加热的磁介导热疗(magnetic mediahyperthermia)的研 究。该法将磁籽或磁性纳米微粉导入肿瘤部位,通过外加交变电磁场诱导磁材发热加温肿瘤 部位，具有靶向性好和创伤较小的优点。然而，现有热疗用锰锌铁氧体材料普遍是单独使 用，没有相关治癌药物的配合；同时由于没有高分子材料的包裹，生物相容性较差。可以 考虑用温敏性聚合物载药胶束包裹铁氧体材料来解决这些问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。 本专利技术提出的具有磁热效应的温敏性载药胶束的制备方法及其使用方法，是将温敏性 聚合物药物载体的最低临界转变温度(LCST)设计在40'C左右(冈为此温度高于人体温 度，低于临床应用的最高温度)。载药胶束中包覆有具有磁热效应的热疗用锰锌铁氧体微 粒，利用具有磁热效应的磁性体在交变磁场环境中升高温度的性能优势，在药物输送上 有靶向作ffl的同时，还可以产生磁热效应，将药物载体升温至LCST，从而i动控制药物 释放。本专利技术提出的具有磁热效应的温敏性载药胶束，该载药胶束具有核壳结构，粒径为 10nm-2000nm，其最低临界转变温度LCST为38°C-50°C ，药物包封率为5%-50%，磁性复 合胶束饱和磁化强度为3emu/g-100cmu/g。本专利技术提出的具有磁热效应的温敏性载药胶束的制备方法，具体步骤如下 将温敏性聚合物溶于有机溶剂二甲基乙酰胺(DMAc)中，温敏性聚合物在二甲基乙 酰胺中的浓度为加入量为5mgml-10mgml，待完全溶解后，装入透析袋中，接着向透析袋 中添加需要包覆的药物，同时滴入lmi-5ml、重量浓度为lmg/ml-50mg/ml的含锰锌铁氧体纳米微粒的水溶液，在去离子水中透析2-5天。每5-20h换一次水，透析袋中所得产物即 为具有磁热效应的温敏性载药胶束；其中所述温敏性聚合物的最低临界转变温度为38°C-45°C，含锰锌铁氧体纳米微粒的水溶 液的粒径小于50nm，居里温度为38°C-45°C。本专利技术中，包覆的药物可以为任何一种药物，如非诺贝特、去甲斑蝥素、两性霉素或 5-氟尿嘧啶等。包覆的药物在有机溶剂二甲基乙酰胺中浓度为2-10mg/ml。本专利技术提出的具有磁热效应的温敏性载药胶束的使用方法，具体步骤如下取温敏性载药胶束，对其进行生物处理后，注射于病人体内。在磁场强度为 1Gs-90000Gs外磁场作用下，将载药胶束定位于肿瘤部位附近，同时外加交变磁场，其频 率为10kHz-1000kHz，输出电流为20A-1000A，作用时间为3min-120min。使载药胶束温 度升高达到其最低临界转变温度，胶束收缩聚集，能实现药物的控制释出。本专利技术中，所述温敏性聚合物为聚异丙基丙烯胺(PNIPAAm)、聚乳酸(PLA)、聚乙 醇酸(PGA)或聚乙二醇(PEG)中一至两种的共聚物。在合成中可以控制聚合物中亲水链 段和疏水链段的比例，从而控制聚合物的最低临界转变温度(LCST)。可以通过调节可生 物降解性链段在共聚物中的比例，来控制载药胶束在人体内的降解速率。本专利技术中，锰铎铁氧体纳米微粒的可以采用如下方法，该，锰锌铁氧体纳米微粒粒径 小于50nm，居里温度在38'C-50。C之间。根据不同化学组成(x = 0.1, 0.3,…，0.9， l.O)称取原 料MnS04H20, ZnS04.7H20, FeS04-7H20,W NaOH为沉淀剂,按n (M) : n (OH.) = 1 : 214 (M代表所有金属离子)称取所需NaOH的量,并配制成适当浓度的溶液,先将3种硫酸盐混合 并在高速研磨杯中研成粉末状,然后加入NaOH溶液,同时不断反复搅拌使成糊状，放置12h 后，80 'C干燥,待其完全干燥后重新研碎放入马弗炉内400 "C焙烧1 h ,自然冷却后用热蒸馏 水浸洗、过滤,以除去可溶性硫酸盐，用BaCl2检测滤液中无硫酸根离子后用无水乙醇淋洗一 遍,于6(TC烘干，即得所需材料。本专利技术中，在载药胶束的使用过程中，可以控制外磁场条件来控制胶束的升温，从而 实现药物的释放。本专利技术的有益效果1. 利用本专利技术方法得到的具有磁热效应的温敏性载药胶束可以通过磁性被动耙向实 现药物靶向输送，可以通过磁热效应诱发温敏性胶束收縮实现药物靶向释放。2. 利用本专利技术方法得到的具有磁热效应的温敏性载药胶束具有多层复合核壳结构，适 用于亲水及亲油性药物的包覆。3. 利用本专利技术方法得到的具有磁热效应的温敏性载药胶束在人体内可降解代谢排出。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本专利技术。 实施例1以过氧化苯甲酰(BPO)为引发剂，2-巯基乙醇为链转移剂，合成含端羟基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)预聚物。再以含端羟基的预聚物为大分子引发剂，Sn(Oct)2 为催化剂引发丙交酯开环聚合，得到PNIPAAm-PLA嵌段共聚物。根据化学组成x = 0.1称取原料MnS(VH20, ZnS(V7H20, FeS04'7H20,以NaOH为沉 淀剂,按n (M) : n (OH—) = 1 : 214 (M代表所有金属离子)称取所需NaOH的量,并配制成浓 度为10mg/ml的溶液,先将3种硫酸盐混合并在高速研磨杯中研成粉末状,然后加入NaOH 溶液,同时不断反复搅拌使成糊状,放置12h后,80 'C干燥,待其完全千燥后重新研碎放入马 弗炉内400 'C焙烧1 h ,自然冷却后用热蒸馏水浸洗、过滤,以除去可溶性硫酸盐,用BaCl2 检测滤液中无硫酸根离子后用无水乙醇淋洗一遍,于60 i:烘干，得到锰锌铁氧体微粒。称取100mg制备好的PNIPAAm-PLA置于10ml容量瓶中，加入10ml DMAc，待完全 溶解后，装入透析袋中，接着往透析袋中添加50mg非诺贝特原药，同时滴入lml浓度为 50mg/ml含锰锌铁氧体纳米微粒的水溶液，透析2天，每16h换-一次水，最终透析袋中产 物即得所需产品。将此产品注射经过相关处理注射入病人体内，在磁场强度为10000Gs外磁场作用下， 将此药物载体定位于肿瘤部位附近，同时外加交变磁场，其频率在500kHz之间，输出电流 在200A ，作用时间为30min。在此作用下，载药胶束温度升高达到4CTC ，胶束收縮聚集， 药物缓慢平稳释出。 实施例2以过氧化苯甲酰(BPO)为引发剂，2-巯基乙醇为链转移剂，合成的聚异丙基丙烯酰 胺(PNIPAAm)。根据化学组成x = 0.3称取原料MnS(VH20, ZnS04'7H20, FeSCV7H20,以NaOH为沉 淀剂,按n (M) : n (OH—) = 1 : 214 (M代表所有金属离子)称取所需NaOH的量，并配制成浓 度为20mg/ml的本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提出的具有磁热效应的温敏性载药胶束，其特征在于该载药胶束具有核壳结构，粒径为１０ｎｍ－２０００ｎｍ，其最低临界转变温度ＬＣＳＴ为３８℃－５０℃，药物包封率为５％－５０％，磁性复合胶束饱和磁化强度为３ｅｍｕ／ｇ－１００ｅｍｕ／ｇ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任杰，贾梦虹，谭庆刚，任天斌，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]