一种管道化合成酮洛芬的方法技术

本发明专利技术公开了一种管道化合成如式（Ⅰ）所示的酮洛芬的方法，所述的方法为：在反应器中，如式（Ⅱ）所示的３－腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应溶剂中于５０～１５０℃的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分离处理得到如式（Ⅰ）所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述如式（Ⅱ）所示的３－腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为１∶１．０～３．０；所述的反应器为管道化反应器，所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水或Ｃ１～Ｃ６的醇。本发明专利技术使用管道化反应器，反应收率高，生产成本低，反应条件温和，操作简便，生产周期短，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，特别涉及一种管道化 采用腈基水解的工艺合成酮洛芬的方法。(二)
技术介绍
酮洛芬为芳香基丙酸衍生物，属非甾体抗炎镇痛药，具有镇痛、抗炎及解热作用，消炎作用比布洛芬强，副作用小，毒性低。于1973 年首先在法国上市，80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、 贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了很广泛的应用。在本专利技术作出之前，原有技术酮洛芬的化学合成方法大多通过关 键中间体3-腈乙基二苯甲酮水解得到酮洛芬，水解可以在酸性条件和碱性条件下进行，比如在无机碱的存在下于甲苯或二甲苯和水的两相 体系中高温(130°C)反应3小时(ZL99116808.9)，酸化后得到酮洛 芬。该方法反应温度较高，反应时间较长，条件相对较苛刻，而且在 两相体系中进行反应，不利于工业化管道化生产。或3-腈乙基二苯甲 酮水解在硫酸存在下于149。C反应约5小时，经碱化再酸化后得到酮洛 芬，该方法用大量强腐蚀性的硫酸做催化剂，操作不方便，设备要求 高。此外，上述方法还会产生某些无法除去的杂质，影响酮洛芬的纯 度。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺合理、选择性好、反应 收率高、生产成本低、适用于工业化生产的管道化合成的酮洛芬的方 法。为解决上述技术问题，本专利技术用3-腈乙基二苯甲酮在管道化反应器中经碱性条件下水解，再酸化制备酮洛芬，具体技术方案如下一种管道化合成如式(I)所示的酮洛芬的方法，所述的方法为在 管道化反应器中，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应溶剂中于50 15(TC的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述如式(n)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1: L0 3.0;所述的反应溶剂为下列一种或购种以上按任意比例的混 合水或C1 C6的醇。所述反应的反应方程式如下所述方法优选投料方式为取管道化反应器升温至50 13(TC并 保温，所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱溶于反应溶剂， 配成溶液，加热至30 40。C，然后加入管道化反应器进行反应。 所述反应温度为50 130°C ，优选60 90°C 。 所述反应时间为0.05 2小时，优选5 20分钟。 本专利技术所述的管道化反应器由一根或两根以上的管道并联组成，所述管道的管长为1 50米，优选为2 10米；管道直径为3mm 50mm，优选为10mm 20mm。所述管道化反应器是本领域技术人员 所熟知的，对管道形状没有特殊的要求，单管，双管，直形、U形、 N形、螺旋形等各种形状都可以，本领域研究人员应该都了解。 本专利技术所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水或C1 C6的醇；优选为下列一种或两种以上按任意比例的混 合水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇或 丙三醇；最优选为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、 乙醇或乙二醇。本专利技术所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯 甲酮质量的10 50倍。所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠，优选为氢氧化钠；所述如 式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1: 1.0 3.0， 优选为1: 1.0 2.0。本专利技术所述反应液分离处理方法为反应结束后，反应液冷却至 室温，用酸调节pH值至3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛芬；所 述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、丙酮、 甲醇或乙醇。所述调节pH值的酸通常使用盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。较为具体的，推荐所述的管道化合成洛芬的方法按照如下步骤进行取管道化反应器加热并维持在60 9(TC，将如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱用反应溶剂溶解配成溶液，加热至30 40°C，然后将溶液输送至管道化反应器，溶液在管道化反应器中的停留时间为5 20分钟，反应结束后，反应液冷却至室温，用酸调节pH值至 3 4，过滤，滤饼经重结晶得到酮洛芬；所述的管道化反应器由一根 管道组成，所述管道的管长为2 10米，管道直径为10mm 20mm; 所述如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的投物质的量比为1: 1.0 2.0，所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲 酮质量的10 50倍；所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的反 应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合水、甲醇、乙醇或 乙二醇。本专利技术与原有技术相比，有益效果体现在1. 使用管道化反应器，反应收率高(一般在85%以上，甚至能达 到95%以上)、生产成本低，适用于工业化生产；2. 工艺先进、反应条件温和、在管道中反应溶剂是水溶性的，操 作简便、生产周期短；3. 选择性好，基本无縮合副产物。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于此。将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (O.lmol)氢氧化钠 溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.1g， 为白色晶体，熔点95 96。C，收率87%。 实施例2将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、5.6g (O.lmol)氢氧化钾 溶于100mL水和200mL乙二醇的混合溶液中，加热至40度搅拌均 匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长2米，管径5毫米)，管 道化反应器事先加热并维持温度在80度，使溶液在管道化反应器内 的停留时间为IO分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左 右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品 23.6g，为白色晶体，熔点95 96X:，收率93%。 实施例3将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、8.0g (0.2mol)氢氧化钠 溶于100mL水和200rnL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均匀 后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管道 化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内的 停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左右， 析出固体。过滤，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，得酮洛芬纯品22.3g， 为白色晶体，熔点95 96"C，收率88%。实施例4将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、12.0g (0.3mol)氢氧化 钠溶于100mL水和200mL甲醇的混合溶液中，加热至30度搅拌均 匀后将溶液送至管道化反应器(单管，管长5米，管径10毫米)，管 道化反应器事先加热并维持温度在50度，使溶液在管道化反应器内 的停留时间为20分钟。反应液冷却至室温，用盐酸调PH值至3.5左 右，析出固体。过滤，滤饼用甲醇G00mL)重结晶，得酮洛芬纯品 21.8g，为白色晶体，熔点95 96"，收率86%。实施例5将23.5g (O.lmol) 3-腈乙基二苯甲酮、4.0g (本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种管道化合成如式（Ⅰ）所示的酮洛芬的方法，所述的方法为：在反应器中，如式（Ⅱ）所示的３－腈乙基二苯甲酮和无机碱在反应溶剂中于５０～１５０℃的反应温度下反应完全，反应结束后，反应液分离处理得到如式（Ⅰ）所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述如式（Ⅱ）所示的３－腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为１∶１．０～３．０；其特征在于所述的反应器为管道化反应器，所述的反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水或Ｃ１～Ｃ６的醇；　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏为科，金灿，车大庆，胡范，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]