一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用，所述可生物降解的栓塞微球的原料包括：组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物，组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂；组分a可通过醛基与组分b分子链的活性反应基团发生化学反应得到大分子交联网络结构。本发明专利技术的可生物降解的栓塞微球可通过静电相互作用负载药物，作为药物组合物用于疾病的栓塞治疗，实现栓塞、化疗联合治疗。化疗联合治疗。化疗联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤介入栓塞医疗器械和生物医用高分子材料
，具体涉及一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤介入栓塞治疗（TAE）是在DSA影像导引下，通过导管将栓塞剂注入肿瘤的供血动脉，通过阻断肿瘤的血氧供给，从而达到“饿死”肿瘤的治疗方法。经动脉化疗栓塞（TACE）进一步将栓塞疗法和化疗法相结合，在阻断血供的同时，又可缓慢释放化疗药物，起到局部化疗作用，尤其是通过载药微球进行的化疗栓塞（d
‑
TACE）可以减少全身化疗的不良反应，在临床上实现物理栓塞+局部化疗—1+1>2的治疗效果。相比于传统的手术切除及放化疗的方法，介入栓塞治疗的方法具有微创、靶向、疗效好、全身毒副作用小等优势。国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》推荐的TACE肝癌治疗适应证从Ⅰb期一直到Ⅲb期，TACE成为了中晚期肝癌的首选一线治疗方法，是无法接受手术治疗的肝癌患者的主要治疗方法。临床上通过载药微球进行的d
‑
TACE广泛用于原发性肝癌的治疗，同时栓塞微球在乳腺癌、肺癌、子宫肌瘤等实体性脏器肿瘤以及出血、动静脉畸形、甲状腺功能亢进、脾功能亢进、前列腺增生等非肿瘤领域的介入治疗应用也有望提升。
[0003]目前，临床上应用于肿瘤治疗的载药微球，包括DC
‑
Beads
®
、HepaSphere
®
（也称 QuadraSpheres/>®
）、Tandem
®
以及CalliSpheres
®
载药微球等，大多是由以PVA为主要原材料的不可降解材料制备，其在临床使用后不能够被人体代谢吸收，存在以下几方面的局限性：1.无法进行二次栓塞治疗，永久栓塞引起的大面积血管闭塞会妨碍后期基于导管插入的相关治疗；2.不可降解材料栓塞后，组织无法从缺血性损伤中恢复，会引发身体持续性的炎症反应，影响器官功能的恢复；3.栓塞后的缺血反应会增加体内的缺氧诱导因子（HIF
‑
1α）、胰岛素样生长因子（IGF
‑
2）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达，从而促进新血管生成，最终导致肿瘤的转移和复发。
[0004]可生物降解的栓塞微球可克服不可降解微球的上述缺点，并且可以实现药物的可控释放。随着微球降解后体积缩小，缓释化疗药物实现药泵作用，同时微球可进入更远端的血管进行堵塞，释放的化疗药物具有更广的覆盖面积，从而达到更好的治疗效果。在肿瘤细胞坏死前，使病变部位始终保持高浓度的化疗药物，微球最终完全降解实现100%的药物释放。当肿瘤细胞彻底坏死后，生物降解微球能够被周围组织逐渐吸收或代谢，不仅显著减轻了全身性给药引起的毒性反应，还可以避免栓塞剂残留所导致的炎症反应，能够显著降低肿瘤生长因子的过表达和肿瘤复发的风险。针对一些特殊的病例，如子宫肌瘤的栓塞，采用不可降解微球治疗会影响女性生育能力；而采用可降解微球进行治疗，随着材料降解，血管再通，组织可逐渐从缺血性损伤中恢复，不影响子宫的生育功能，可为患者子宫肌瘤的临床治疗提供更好的解决方案。因此，开发可降解载药微球产品对于肿瘤的临床治疗和提高患者的生活质量都具有重要意义。
[0005]然而，对于可生物降解的栓塞微球，国内尚无产品上市，国外仅有的几款可降解栓
塞剂粒径规格单一，且无法载药实现栓塞、化疗联合治疗。目前研究比较成熟的可生物降解的栓塞微球主要有海藻酸钠、壳聚糖等材料，如：Weng等人在2013年提出利用氧化羧甲基纤维素和羧甲基壳聚糖为原料，两者通过席夫碱相互作用交联制备可降解载药微球（Acta Biomater., 2013, 9, 6823
–
6833）；Li等人在2019年提出利用相同原理，选择氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖制备可降解载药微球（Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater., 2019, 68, 844
‑
849）。然而，采用Weng等人公开的方法制备得到的可降解载药微球在体内降解周期长（73天），在治疗时会伴随炎症反应发生；采用Li等人公开的方法制备得到的可降解载药微球的载药性能较差，对阿霉素的负载率不超过40%，药物利用率低。
[0006]为了提高可生物降解的栓塞微球的载药率，现有技术提出了改进方法，如：中国专利CN201610188793.3及中国专利CN202010352195.1公开了改性海藻酸钠微球，引入磺酸基后，海藻酸钠载药量提高，使药物释放时间延长；中国专利CN202011278211.3公开了将牛磺酸分子中的磺酸基团引入到羧甲基壳聚糖栓塞微球中，可以提高微球对带正电荷的抗癌药物盐酸阿霉素的载药率。但是，目前所制备得到的可生物降解的栓塞微球依然存在降解周期长或者降解周期不明确的问题；因此，还需要研究和开发出更多可用于肿瘤的栓塞治疗的可生物降解的栓塞微球以满足栓塞、化疗联合治疗的需求。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可生物降解的栓塞微球及其制备方法和应用；本专利技术的栓塞微球不仅能实现生物降解，还可以通过静电相互作用负载药物，作为药物组合物用于肿瘤的栓塞治疗，实现栓塞、化疗联合治疗。
[0008]本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：第一方面，本专利技术提供了一种可生物降解的栓塞微球，所述栓塞微球的原料包括：组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物；组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，所述组分a和组分b的摩尔比为1:(0.1～10)。
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，所述栓塞微球中组分a通过醛基与组分b分子链的活性反应基团发生化学反应得到大分子交联网络结构。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述天然高分子的改性产物包括天然高分子的氧化物，包括但不限于氧化海藻酸（钠）、氧化透明质酸（钠）、氧化羧甲基纤维素（钠）、氧化葡聚糖等；组分a可选自氧化海藻酸（钠）、氧化透明质酸（钠）、氧化羧甲基纤维素（钠）、氧化葡聚糖等中任意一种或两种以上；优选为氧化海藻酸（钠）。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述天然高分子的氧化物的氧化程度为10%～100%，优选为20%～70%。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述天然高分子的氧化物可以由包括如下步骤的制备方法制备得到：（1）将天然高分子配制成质量分数为0.5%～5%的溶液；（2）往步骤（1）的溶液中加入氧化剂，混匀，反应4～24h，加入反应终止剂终止反应。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述步骤（2）中，所述氧化剂选自高碘酸（HIO4）、高
碘酸钠（NaIO4）、高碘酸钾（KIO4）、四乙酸铅（Pb(OAc)4）等中任意一种或两种以上。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球的原料包括：组分a、含有多个醛基、负电荷基团的天然高分子的改性产物；组分b、分子链能够发生降解且含有至少两个活性反应基团的大分子交联剂；所述组分a和组分b的摩尔比为1:(0.1～10)。2.根据权利要求1所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述天然高分子的改性产物包括天然高分子的氧化物。3.根据权利要求2所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述天然高分子的改性产物包括氧化海藻酸或其钠盐、氧化透明质酸或其钠盐、氧化羧甲基纤维素或其钠盐、氧化葡聚糖中任意一种或两种以上。4.根据权利要求2所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述天然高分子的氧化物的氧化程度为10%～100%或20%～70%；和/或，所述天然高分子的氧化物由包括如下步骤的制备方法制备得到：（1）将天然高分子配制成质量分数为0.5%～5%的溶液；（2）往步骤（1）的溶液中加入氧化剂，混匀，反应4～24h，加入反应终止剂终止反应。5.根据权利要求4所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述步骤（2）中，所述氧化剂选自高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾、四乙酸铅中任意一种或两种以上；和/或，所述步骤（2）中，所述终止剂选自乙二醇、1,2
‑
丙二醇、1,2
‑
丁二醇中任意一种或两种以上。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述组分b中，所述活性反应基团是能与醛基发生化学反应的基团，包括羟基和/或氨基。7.根据权利要求6所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，分子链能够发生降解且含有至少两个羟基活性反应基团的大分子交联剂包括以含有至少两个羟基的物质作为引发剂引发可聚合酯类单体进行聚合得到的聚酯；和/或，分子链能够发生降解且含有至少两个氨基活性反应基团的大分子交联剂包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、羧甲基壳聚糖。8.根据权利要求7所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述可聚合酯类单体为乙醇酸、D,L
‑
乳酸、己内酯、丙交酯、乙交酯中的任意一种或两种以上；和/或，所述引发剂为聚乙二醇、聚丙二醇、多臂聚乙二醇、甘油、1,2
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丙二醇、1,3
‑
丙二醇、1,2
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丁二醇、1,3
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丁二醇、1,4
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丁二醇、二甘醇和季戊四醇中的任意一种或两种以上；和/或，所述引发剂与可聚合酯类单体的摩尔比在1:（1～100）之间。9.根据权利要求7所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯的分子量为600～2000000Da或600～1500000Da或600～1000000Da。10.根据权利要求7
‑
9中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯由包括以下步骤的制备方法制备得到：1）在60～150℃、惰性气体保护下，往预先装有干燥的引发剂的反应器中加入可聚合酯类单体；2）待可聚合酯类单体完全融化之后，向反应器加入聚合催化剂，进行2～5次真空
‑
惰性气体抽换气循环操作；将温度加热到80～180℃，在惰性气体保护下，搅拌反应4～24h，即得。
11.根据权利要求10所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述引发剂的分子量选自500～5000g/mol；和/或，所述聚合催化剂选自锌系、钛系、铜系、铁系、镁系、钙系金属催化剂中的一种以上。12.根据权利要求11所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚合催化剂为锌系金属催化剂或辛酸亚锡。13.根据权利要求7
‑
9、11
‑
12中任一项所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述聚酯为HO
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PLA
‑
PEG
‑
PLA
‑
OH、HO
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PGA
‑
PEG
‑
PGA
‑
OH、HO
‑
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
‑
OH、HO
‑
PCL
‑
PEG
‑
PCL
‑
OH、HO
‑
PCL
‑
PLA
‑
PEG
‑
PLA
‑
PCL
‑
OH、HO
‑
PCL
‑
PGA
‑
PEG
‑
PGA
‑
PCL
‑
OH、HO
‑
PCL
‑
PLGA
‑
PEG
‑
PLGA
‑
PCL
‑
OH。14.根据权利要求13所述的可生物降解的栓塞微球，其特征在于，所述HO
‑
PLA
‑
PEG
‑
PLA
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OH具有如下式Ⅰ的结构式：式Ⅰ式Ⅰ中，x选自3～100，y选自1～50；和/或，所述HO
‑
PGA
‑
PEG

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓丹，李琴梅，郑生云，王传勇，罗富良，黄乾富，
申请(专利权)人：海杰亚北京医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：