托吡酯的儿科制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种液体预浓缩组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量；通过将组合物与水性介质混合得到的口服给药的液体组合物；以及口服给药的液体组合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】托吡酯的儿科制剂本申请要求2005年5月25日提交的欧洲申请05104491.5、 2005年6月14 日提交的序列号为60/690,391的美国临时申请的优先权，这两个申请的全部内 雜此引A^申请作为参考。本专利技术涉及一种液体预浓縮物组合物，其包含托吡酯或其药学可接受加成 盐作为活性成分以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量；将预,物组合物 与水性介质混合可得到的一种用于口服给药的液体组合银以及其制备方法。托吡酯的化学式为2,3:4,5-双-0-(l-甲基亚乙萄P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯， 其结构式如下人 痫症的临床试验证明，托吡酯作为辅助治疗有效，或作为单一疗法 在治疗单纯和混合部分性癫痫发作以及继发性全身性癫痫发作中有效(E. FAUGHT， B.J.WELDER, R.E.RAMSEY, R.A.REIFE， LD.KRAMER, GW PLEDGER, R.M.KARIM等人，^7//e戸/a 1995， 3(5fS"， 33; S.K.SACHDEO， R.CSACHDEO， R.A.REIFE， RLIM禾口 GPLEDGER，争7e一簡，輝力， 33; T.A.GLAUSER，举7— 1999， ，5」，S71-80; R.C.SACHDEO ， Clin.Pharaiacokinet.1998， 34， 335-346)，并且在美国、欧洲和全球其他可选市场目前已上市用于治疗具有单纯和混合部分性癫痫、原发性或继发性全身癫痫发作以及伴有Lennox-Gastaut综合征的^^发作。近来，托吡酯已获批准，并且目前已在美国、欧洲和全球其他可选市场上 市用于预防成人偏头痛。美国专利号4,513,006公开了包括托吡酯在内的一类新型抗癫Ji化合物，其 作为参考引入本申请。此外，美国专利号4,513,006和5,387,700公开了制备托 吡酯及相关化合物的方法，其作为参考弓l入本申请。US2003/0077227涉及生物活性化合物经粘膜给药的口腔喷雾组合物和咀嚼 明臓胶囊。WO02/102369描述了托吡酯保护视网膜神经细胞的用途。其公开了用于注 射的7jC溶液或作为滴眼剂。WO2005/048981涉及一种托卩比酯液体剂型的控释制剂。本专利技术涉及一种适合J L科4顿的口服液体托吡酯制剂。由于便于给药，相对于如片剂 囊的固体制剂，口服液体制剂非常适于 儿科舰。但是，托吡酯在水性介质中对7K解反应敏感，因此不能制成传统的口月^K 溶液。这种水溶液的保质期十分有限。通过将托妣酯制成非7K液体预浓缩组合物，特别是一种低含水量的液体预 鹏组合物，更特别地是一种处于基本上为有机翻忡的液体预繊组合物， 可提供具有可接受保质期的制剂。考虑到托吡酯对水性介质中的7jC解反应敏感，预鹏组合物具有低含7K量。 本文中"低含水量"的意思是组合物中水的浓衝，约5重4%，少，更优 选2.5重4%或更少，特别 约1重 %，少或组合物中基本上不含水。本文中"基本上不含水"的意思是组合物中水的浓度,约0.3重*%或更 少，更,约0.2重*%或更少。因此，本专利技术涉及一种液体预浓縮组合物，其包含作为活性成分的托吡酯 或其药学可接受加成盐以及有机输i」，所述组合物具剤氐含水量。这里所用术语"预浓縮"的意思是指代一种4顿前必须稀释的浓縮制剂， tti^用水性介质稀释，例如在药房调配时，可将预浓缩物用水性介质稀释。 在本专利技术的一个优选具体实施方式中，液体预浓缩组合物是一种溶液。有6机溶剂必须对组合物中可能存在的活性成分和附加成分有足够的稳定性和溶解 度。液体 页 溶液相对于固体预浓縮物具有一定优势，为了用水性介质重构 形成液体溶液，液体预繊液只需充分的搅拌即可实现，而对于固体预浓縮物 而言，必须考虑固体预浓縮物在重构时完全溶解，或者一旦固体 页浓縮物在重 构时形成 昆悬液，所得 ^悬液保持均匀分散或振摇后易于分散。由于本专利技术的制剂欲用于jL科，预浓縮组合物的有机翻iM^于JL科应用的有机溶剂。这类有机溶剂的例子为乙醇；甘油；PEG (聚乙二醇)，例如 PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600，特别是PEG300、 PEG400或PEG600， 更特别的是PEG300或PEG400;丙二醇；或其混合物。所以，在一个iM的具体实船式中，本专利技术涉及一种液体彌 组合物， 其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，其选自乙 醇，甘油，PEG例如PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600，丙二醇或其混合物，所述预繊组合物具剤氐含7K量。，地，有机溶剂是甘油;PEG例如PEG300、 PEG400、 PEG500或PEG600 ， 特别是PEG300、 PEG400或PEG600，更特别是PEG300或PEG400;丙二醇或 其混合物；更tt^甘油；PEG，特别是PEG400;甘油和另一种选自PEG特别 是PEG400、丙二醇或其混合物的有机歸啲混合物；或PEG，特别是PEG400 与丙二醇的混合物。更优选的是，有机M'堤甘油和PEG400的混合物。如上所述，本专利技术组合物包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成 盐。合适的托吡酯药学可接受加成盐包括那些由药学可接受的无机和有机碱衍 生得到的盐。由^S的碱衍生得到的盐包括i!^属(例如钠、钾)， ±金属(例 如镁)和胆碱。美国专利No.6,559,293和PCT国际申请公开号W02003/070738 和\VO2003/006467描述了托P比酯盐的制备和用途。托吡酯的M盐可增加重构时液体组合物的pH，并舰组合物中可能存在 的防腐剂的杀菌活性具有一定作用。盐也可与组合物中的其他组分相互作用。 因此，本专利技术组合物的活性成分tt^托妣酯游离酸。在本专利技术的 实施方式中，提供了一种预鄉组合物，经水性介质稀释， 生成可对戶/F有预期患者群给药的制剂，艮P， 0至约6岁的婴儿和儿童。因此，所 得制剂i^I提供约l至约10mg托吡酉^kg的齐糧。这意瞎，重构制剂在考虑对婴儿的精确给药的同时，也考虑对预期患者群中较大儿童以可接受的有机溶 剂量进纟于合理给药。因此，本专利技术预浓縮组合物^^含托吡酯或其药学可接受加成盐的浓度tt^约10mg/ml至约40mg/ml (托吡酯当量)，更iM约15mg/ml至约40mg/ml，特 别优选约20mg/ml至约40m^ml，最优选约30mg/ml。本专利技术还涉及一种液体组合物，，溶液，可由本专利技术预浓縮组合物与水 性介质混合得到，水性介质 水，更雌纯净水。优选地，所述液体组合物 掛共至少两个剂量。更雌地，液体组合物提供l天至数周的齐糧，例如高达4 或6周。预浓縮物可临0 释提供至少两个剂量的制剂，这一事实表明可根据 患者体重轻易的调整剂量。稀释后的制剂与未稀释的、浓度更大的、从而往往 更粘稠的组合物相比，给药要更精确。i!3i稀释预M组合物得到的液体组^tHMg于口服给药。由预浓縮组合物与水性介质重构得到的组合物tt^包含托吡酯或其药学可 接受加成盐的浓度为约2.5至约10mg/ml (托吡酯当量)，更优选约5至约 10mg/ml，最雌约5mg/mL本专利技术预浓縮组合物或预浓縮物与水性介质重构得到的液体组合物，其保 质期可因一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体预浓缩物组合物，其包含作为活性成分的托吡酯或其药学可接受加成盐以及有机溶剂，所述组合物具有低含水量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MKJ弗兰科伊斯，WMAC德里斯，RCA埃姆布雷克茨，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]