一种格列齐特中间体的连续化生产方法技术

本发明专利技术提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：将式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质先于混合器中混料，然后于微通道反应器中反应，制得式II所示的2

【技术实现步骤摘要】
一种格列齐特中间体的连续化生产方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种格列齐特中间体的连续化生产方法。

技术介绍

[0002]格列齐特是第二代口服磺脲类降血糖药，作用较强，其选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后胰岛素释放，在临床上已被广泛使用。
[0003]格列齐特的生产路线如下所示：该合成路线简单，生产成本低，具有非常大的市场竞争优势。A40作为格列齐特高级中间体，其化学名称为2
‑
亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯(2
‑
nitrosooctahydrocyclopenta[c]pyrrole)，其对制备格列齐特具有重要的意义。
[0004]现有的合成A40格列齐特中间体的工艺采用亚硝化反应，是十八类重点监管反应类型之一，具有强放热、产气和产品热不稳定的特点。具体为：在反应釜中投入A30水溶液，升温至70～80℃，滴加亚硝酸钠/水溶液，控制内温70～80℃，同时滴加盐酸，控制体系pH在2～3之间，亚硝酸钠水溶液滴毕后，继续保温1～2小时，保温毕，降温至40～50℃，静置、分层，制得A40。上述生产工艺为传统釜式反应，反应温度高(70～80℃)，持液量大(800L)亚硝酸钠和盐酸用量大，具有强放热、产气(亚硝酸在高温下分解成一氧化氮、二氧化氮和水)、产品热不稳定以及设备腐蚀严重(高温、强酸环境严重腐蚀设备)、反应时间长的缺点。

技术实现思路

[0005]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，用于解决现有合成A40格列齐特中间体的工艺存在的反应温度高、反应时间长、产品热不稳定的问题。
[0006]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种格列齐特中间体的连续化生产方法，包括以下步骤：将式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质于微通道反应器中反应，制得式II所示的2
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亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体；
[0007]在本申请的上述技术方案中，以式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯为反应原料，通过加入亚硝酸盐和酸，通过采用微通道反应器进行连续化硝化反应，基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，一天的生产产量等同于4批次的釜式反应器的生产产量，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2
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亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。
[0008]本专利技术的格列齐特中间体的连续化生产方法的反应路线如下：
[0009]优选地，所述混合器为SK静态混合器，所述SK静态混合器的公称直径为0.3～1.2cm。所述SK静态混合器为单螺旋形静态混合器，其单元是扭转180
°
或270
°
的螺旋板，安装入管壳时相邻的螺旋板分别为左旋和右旋，不容易堵塞。本申请是液液反应，直接采用微通道反应器及进行反应会由于混料不均导致反应不稳定，本申请为了解决上述问题，采用SK静态混合器可以先对反应原料进行充分混合，混合过程会不可避免的发生硝化反应产生热量，该混合器可以强化传热，使得混料过程更为稳定、高效，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷，有利于实现格列齐特中间体的连续化生产。
[0010]优选地，所述微通道反应器内设有反应通道，所述反应通道为螺旋管状结构，所述反应通道的内径为0.3～0.8cm。螺旋管状结构可以增加反应路径，促进热传递，提高反应效率。反应通道的内径过小会导致系统压力大，产能低，内径过大，会导致混料不均、反应器换热效果下降，必须严格按照本申请上述内径范围才可以实现格列齐特中间体的连续化生产。
[0011]优选地，在微通道反应器中的反应温度为30～40℃；微通道反应器的进料口压力为1.5～1.8MPa，出料口压力为0.4～0.6MPa，反应停留时间为30～60s。本申请通过采用混合器和微通道反应器强化混合效果，强化传热，可以使得反应在加压低温条件下快速进行，提高生产效率，节约能耗，实现连续化生产。
[0012]优选地，所述式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯与亚硝酸盐中亚硝酸根的摩尔比为1：(1.1～2.0)。硝化反应中真正起作用的是亚硝酸盐中的亚硝酰正离子NO+，通过控制上述物料比确保反应的顺利进行，提高产品纯度。
[0013]优选地，进料方式为：将A溶液与B溶液按照的1:(0.5～1)流量比进料；所述A溶液为式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、酸和反应介质的混合溶液；所述B溶液为亚硝酸盐的水溶液。A溶液与B溶液按照特定的流量比进料，可以使得反应液纯度稳定，批间纯度差异只有1％，提高连续化生产的稳定性，确保产品质量稳定。
[0014]优选地，所述B溶液为质量浓度为5～50wt％的亚硝酸钠水溶液；所述酸为质量浓度为28～36wt％的盐酸；所述反应介质为水。
[0015]优选地，进料时，控制溶液A和溶液B的温度为15～30℃。
[0016]优选地，进料时，A溶液的流量为35～45ml/min；B溶液的流量为30～40ml/min。
[0017]优选地，反应结束后，还包括静置分层工序，静置分层后得到油相和水相，分离后，
所得油相为式II所示的2
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亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体。
[0018]如上所述，本专利技术的格列齐特中间体的连续化生产方法，具有以下有益效果：控制反应原料按照特定的流量比进料，采用混合器混料强化混合效果，采用微通道反应器强化传热，使得反应在加压低温条件下快速进行，避免了传统硝化工艺强放热、产气和产品热不稳定的缺陷；基于连续流技术强化混合效果，提高反应速率，提高物料转化率，所生产的反应液纯度高、生产效率高，产能提升、收率提高，生产成本进一步降低，实现了格列齐特中间体2
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亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯的连续化生产。
附图说明
[0019]图1显示为格列齐特中间体的连续化生产方法的工艺流程图。
[0020]图2显示为SK静态混合器的内部结构示意图。
[0021]图3显示为微通道反应器的反应通道结构示意图。
[0022]图4显示为实施例1制得的格列齐特中间体的气相色谱图。
[0023]图5显示为对比例1制得的格列齐特中间体的气相色谱图。
[0024]图3中：1为反应通道。
具体实施方式
[0025]以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。
[0026]须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
[0027]此外应理解，本专利技术中提到的一个或多个方法步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯、亚硝酸盐、酸和反应介质先于混合器中混料，然后于微通道反应器中反应，制得式II所示的2
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亚硝基八氢环戊烷并[c]吡咯，即为格列齐特中间体；2.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述混合器为SK静态混合器，所述SK静态混合器的公称直径为0.3～1.2cm。3.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述微通道反应器内设有反应通道，所述反应通道为螺旋管状结构，所述反应通道的内径为0.3～0.8cm。4.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：在微通道反应器中的反应温度为30～40℃；微通道反应器的进料口压力为1.5～1.8MPa，出料口压力为0.4～0.6MPa，反应停留时间为30～60s。5.根据权利要求1所述的格列齐特中间体的连续化生产方法，其特征在于：所述式I所示的八氢环戊烷并[c]吡咯与亚硝酸盐中亚硝酸根的摩尔比为1：(1.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永刚，徐巧巧，于帅，吴嘉棋，胡鑫，
申请(专利权)人：瑞博台州制药有限公司，
类型：发明
国别省市：