本发明专利技术涉及使用ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ和诸如麦罗塔的卡奇霉素－抗体偶联物的组合治疗患有实体瘤、白血病和其他恶性肿瘤患者的方法。本发明专利技术还涉及含有ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ和卡奇霉素－抗体偶联物的药物制剂。该制剂在治疗复发性急性髓性白血病（ＡＭＬ）和转移性乳腺癌方面特别有效。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用卡奇霉素-抗体偶联物与zosuquidar的组合治疗癌症患者 5 相关申请本申请要求2005年7月6日提交的美国临时申请第60/696,756 号，2006年5月3日提交的美国申请第11/416,833号，以及2006年 5月3日美国申请第11/416,992号的，将以上申请的全部内容引入本 文中作为参考，并由此作为本说明书的一部分。10专利
本专利技术涉及使用zosuquidar和卡奇霉素(calicheamicin)-抗体偶联 物的组合，例如zosuquidar和吉妥珠单抗奥峻米星(gemtuzumab ozogamicin)(麦罗塔(Mylotarg))的组合治疗患有实体瘤、白血病和其他 15 恶性肿瘤患者的方法。本专利技术还涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗体 偶联物的药物制剂。所述制剂在治疗复发性急性髓性白血病(AML)中 特别有效。专利技术背景20 肿瘤学的领域正处于重大发展中。过去，癌症的治疗一直都^皮经验性的、基于肿瘤类型和阶段的"一种方式适合全部"的治疗所主宰。 尽管治愈率极低，特别是对于最常见的癌症和那些公知的转移性疾病 而言，具有毒性的化疗药物依然支配着这一治疗领域。现在，处在开发中的治疗被靶向于特定的蛋白。这样的靶向是基 25 于对癌症机理的更确切的认识，其通常会涉及多种肿瘤类型。 一般地， 根据靶蛋白的表达和功能而非肿瘤类型，这些治疗被设计为在确定的 患者亚群中发挥作用，并且通常与标准的化疗相联合使用。癌症的分 子分析方面的进展使得能够对这类患者亚群进行鉴定，并将靶向治疗 和新的诊断方法相结合。 30 肺瘤学的未来在于以分子术语(即，遗传学，基因组学，蛋白组学)对疾病进行界定，并且根据个体的肿瘤和正常细胞性质调整治疗。这 种新范例可以预先确定可能的应答者，更早地评估应答，并根据对肿 瘤的连续分子分析来调整治疗。耐药性是为了实现使用化学疗法成功治疗人类肿瘤而必须克服的 5 最困难的问题之一。在临床上，耐药性，具有内在耐药性的肿瘤(例如， 结肠，肾和胰)的特征，可能在治疗开始时就明显地表现出来。或者， 当肿瘤最初响应于治疗但对随后的治疗变得难以治愈时，就会导致获 得性耐药性。 一旦肿瘤对特定的化学治疗剂具有获得性抗性之后，通 常就会观察到其对其它结构类似的试剂的间接抗性。耐药性的细胞机io 理包括细胞凋亡，药物t聂取，DNA修复，改变的药物耙标，药物隔绝 (drug sequestration),解毒，以及外排泵(参见，例如，Dalton W.S. Semin. Oncol, 20:60， 1993)。多药耐药性(MDR),即癌细胞对于有效用于治疗的试剂以及结构 和功能上无关的其它药物具有抗性的能力，是耐药性中一种特别有害15的形式。这种形式的耐药性在Kuzmich等人的"Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs(对抗癌药物 的解毒机制和肿瘤细胞耐药性)，"特别是第7部分，"The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)(多药耐药性表型(MDR),)"， Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2， 185-217,特别是208-21320 (1991); 以及在 Georges 等人 "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy (多药耐药性和化疗每文感性癌症化疗的治疗暗示)"，Advances in Pharmacology, Vol. 21， 185-220 (1990)中已有更详细的讨论。虽然MDR可由多种因素引起，但MDR的最普遍形式之一是与25 P-糖蛋白(P-gp)过表达相关的类型。P-gp是膜蛋白超家族的成员，也 被称为三磷酸腺苷(ATP)-结合盒(ABC)蛋白，其表现为各类疏水性底物 的ATP-依赖性转运蛋白和/或离子通道。P-gp是多重跨膜糖蛋白。使 用P-gp基因(m&7)进行的转染实验通过提供降低细胞毒素剂的细胞内 浓度的能量-依赖性外排泵，向药物敏感的肿瘤细胞赋予了 MDR,由30 此允许所述细胞存活。P-gp表达于正常的肝脏胆小管，肾脏的肾上腺皮质和近端小管，以及包括大肠和小肠的柱状细胞在内的肠上皮细胞；脑、睾丸和胎盘 的毛细血管内皮细胞；以及骨髓的造血干细胞。其具有排泄、保护和 屏障功能。P-gp在许多人类癌症中被组成型表达或选择，并且给予对5 如下治疗剂的耐药性，该治疗剂包括蒽环类药物(anthracyclines)(例如， 多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、 依达比星(idarubicin)、米才乇蒽酉昆(mitoxantrone))， 长春花类(vincas)(侈寸 如,长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、 长春地辛(vindesine)),拓朴异构酶-II抑制剂(例如，依托泊苷io (etoposide)、替尼泊芬(teniposide)),紫杉烷类(taxanes)(例如，紫杉醇 (paclitaxel)、多西紫杉醇docetaxel))，以及其它治疗剂(例如，格列卫 (Gleevec)，麦罗塔(Mylotarg)、更生霉素(dactinomycin)、光辉霉素 (mithramycin))。由P-gp和其它MDR-相关的转运蛋白进行的药物转运的相对混杂 15 促使了对自身没有细胞毒性但抑制MDR转运的化合物的广泛搜索。 在最初证明维拉帕米(verapamil)作为P-gp抑制剂之后，陆续报道了许 多另外的化合物抑制药物转运并由此使得MDR细胞对化疗药物敏感。 多种被称为化疗增敏剂(chemosensitizers), MDR逆转剂，调节剂，或 转换剂，这些"第一代"MDR药物包括了具有不同结构和功能的化合 20 物，例如钓通道阻滞剂(例如，维拉帕米)，免疫抑制剂(例如，环孢菌 素A(cyclosporin A)),抗生素(例如，红霉素)，抗痴药(例如，奎宁)和 其它化合物(例如，比立考达(biricodar) ， tariquidar ， 伐司朴达 (valspodar))。第一代MDR药物并非是为抑制MDR而特别开发的。它们通常都 25 具有其它的药理学活性，以及对MDR转运蛋白具有相对低的亲和性， 因此在应用方面有所局限。例如，P-gp对维:粒帕米具有^^的亲和性， 因此需要心脏中毒水平才能实现全部的调节活性。尽管实际情况是在 II期试验中仅能够获得低的血清水平，但在22名患者中有5名患者对 维拉帕米和VAD(长春新碱，多柔比星和地塞米松)的组合有所应答。4 30名应答者具有升高的P-gp表达和功能。因此，维拉帕米在克服耐药性方面表现出 一 些临床应用。环孢菌素A改变了共给药的细胞毒素剂的 药物动力学，导致对溶瘤的暴露明显增加，因此混淆了对临床试验的基于第一本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗急性髓性白血病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给予ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ和卡奇霉素－抗体偶联物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：布拉尼米尔西基奇，丹尼尔霍特，戴维索克斯，斯科特格莱恩，约翰马尔切莱蒂，迈克尔J沃尔什，普拉蒂克S穆尔塔尼，
申请(专利权)人：卡尼萨制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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