用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法技术

提供了用于减少细胞或受试者中的AGT RNA的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的AGT的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善心血管疾病的至少一种症状或标志。此类化合物和药物组合物可用于改善RAAS途径相关的疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括高血压、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、心脏瓣膜疾病、血管动脉瘤、外周动脉疾病和器官损伤。此类心血管疾病包括高血压、顽固性高血压、马凡综合征和心力衰竭。马凡综合征和心力衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节血管紧张素原表达的化合物和方法
[0001]序列表
[0002]本申请与呈电子格式的序列表一起提出申请。所述序列表以创建于2021年11月3日的标题为BIOL0393WOSEQ_ST25.txt的文件形式提供，其大小为32KB。所述序列表的电子格式中的信息通过引用整体并入本文。


[0003]提供了用于减少细胞或受试者中的血管紧张素原RNA的量或活性并且在某些情况下减少细胞或受试者中的血管紧张素原(AGT)的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物和药物组合物可用于改善RAAS途径相关的疾病或病症的至少一种症状或标志。此类疾病和病症包括高血压、高血压急症(即恶性高血压)、顽固性高血压、肾病(例如慢性肾病、多囊性肾病)、子痫前症、马凡综合征(Marfan Syndrome)、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、外周动脉疾病、器官损伤、肺动脉高血压、肥胖症、代谢综合征、NASH、NAFLD和其他RAAS相关的疾病、病症和/或疾患或其症状。

技术介绍

[0004]血管紧张素原(AGT)也称为SERPINA8或ANHU，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)家族的成员并且是肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统(RAAS)的组分。其主要在肝脏中产生，并释放至循环中，在循环中肾素将其转化成血管紧张素I。血管紧张素I随后由血管紧张素转化酶(ACE)转化成血管紧张素II。血管紧张素II是一种肽激素，其引起血管收缩，继而可使血压升高。血管紧张素II也刺激肾上腺皮质分泌激素醛固酮。醛固酮使肾脏提高对钠和水的再吸收，从而导致体内流体体积增加，其继而可使血压升高。RAAS途径的过度刺激或活性可导致高血压。慢性高血压称为高血压。高血压受试者的高血压需要心脏更努力地工作，以使血液经由血管循环。
[0005]高血压仍是全球心血管疾病和中风所致死亡和失能的主要原因。尽管已进行广泛研究并存在多种有效的治疗性干预，但在美国，高血压仍是一项重要的公共健康挑战(Sigmund等人,Hypertension 2020,75:902
‑
917)。目前经批准用于治疗高血压的疗法存在局限性，这是因为所有高血压患者中有很大一部分未实现足够的血压控制。举例来说，例如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)的靶向肾素
‑
血管紧张素系统(RAS)途径的部分的药物抑制RAAS途径的能力有限(Nobakht等人,Nat Rev Nephrol,2011,7:356
‑
359)。另外，某些抗高血压药物(例如ACE抑制剂)禁用于患有肾病的高血压患者，这是因为其可能损害患者的肾功能。
[0006]因此，需要找到抑制RAAS途径并且治疗高血压的替代治疗。因此，本文的目标是提供用于治疗此类疾病的化合物、方法和药物组合物。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于减少细胞或受试者中的AGT RNA的量或活性并且在某些实施方案中减少AGT蛋白的表达的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，所述受试者患有心血管疾病。在某些实施方案中，所述受试者患有高血压。在某些实施方案中，所述受试者患有顽固性高血压。在某些实施方案中，所述受试者患有马凡综合征。在某些实施方案中，所述受试者患有肾病。在某些实施方案中，可用于减少AGT RNA的量或活性的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少AGT RNA的量或活性的化合物是经修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，可用于降低AGT蛋白的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于降低AGT蛋白的表达的化合物是经修饰的寡核苷酸。
[0008]还提供了可用于改善RAAS途径相关的疾病或适应症的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，所述疾病是高血压。在某些实施方案中，所述疾病是顽固性高血压。在某些实施方案中，所述疾病是马凡综合征。在某些实施方案中，所述适应症是心力衰竭。在某些实施方案中，所述症状或标志包括高血压、高血压急症(即恶性高血压)、子痫前症、中风、心脏病(例如心肌梗塞、心力衰竭、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病)、血管动脉瘤、腹部动脉瘤、器官损伤、肺动脉高血压、肥胖症和其他RAAS途径相关的疾病、病症和/或疾患或其症状。
具体实施方式
[0009]应理解，前述一般说明和以下详细说明都只是示例性和解释性的，而不具有限制性。在本文中，除非另有明确说明，否则单数的使用包括复数。除非另有说明，否则如本文所用，使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(includes和included)”等其他形式的使用不是限制性的。同样，除非另有明确说明，否则例如“要素”或“组分”的术语涵盖构成一个单元的要素和组分以及构成一个以上亚单元的要素和组分。
[0010]本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件部分，包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍、专著和GenBank、ENSEMBL和NCBI参考序列记录在此关于本文所论述的文件部分以及全文通过引用明确地并入。
[0011]定义
[0012]除非提供具体定义，否则与本文所阐述的分析化学、合成有机化学以及医学和医药化学结合使用的命名法以及其中的程序和技术是本领域中众所周知并且常用的那些命名法以及程序和技术。在允许的情形下，本公开中通篇所提及的所有专利、申请、公开申请和其他出版物以及其他数据都是通过引用整体并入本文。
[0013]除非另有指示，否则以下术语具有以下含义：
[0014]定义
[0015]如本文所用，“2'
‑
脱氧核苷”意指包含2'
‑
H(H)脱氧呋喃糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2'
‑
脱氧核苷是2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核苷并且包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，其具有如在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中所发现的β
‑
D构型。在某些实施方案中，2'
‑
脱氧核苷可包含经修饰的核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
[0016]如本文所用，“2'
‑
MOE”意指2'
‑
OCH2CH2OCH3基团代替呋喃糖基糖部分的2'
‑
OH基
团。“2'
‑
MOE糖部分”意指2'
‑
OCH2CH2OCH3基团代替呋喃糖基糖部分的2'
‑
OH基团的糖部分。除非另有指示，否则2'
‑
MOE糖部分呈β
‑
D
‑
核糖基构型。“MOE”意指O
‑
甲氧基乙基。
[0017]如本文所用，“2'...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由14至30个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:12
‑
15的核碱基序列中的任一者的至少14个、至少15个或至少16个邻接核碱基的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。2.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由14至30个连接的核苷组成并具有包含至少14个、至少15个或至少16个与以下互补的邻接核碱基的核碱基序列：SEQ ID NO:1的核碱基2046
‑
2061的等长部分；SEQ ID NO:1的核碱基2271
‑
2286的等长部分；SEQ ID NO:1的核碱基2272
‑
2287的等长部分；其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。3.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:12的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。4.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:13的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。5.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:14的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。6.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成并具有包含SEQ ID NO:15的核碱基序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种选自经修饰的糖部分和经修饰的核苷间键联的修饰。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的寡聚化合物，其中当在所述经修饰的寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时，所述经修饰的寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中的任一者的核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个双环糖部分。9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述双环糖部分具有4'
‑
2'桥，其中所述4'
‑
2'桥选自
‑
CH2‑
O
‑
和
‑
CH(CH3)
‑
O
‑
。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个非双环的经修饰糖部分。11.如权利要求10所述的寡聚化合物，其中所述非双环的经修饰糖部分是2'
‑
MOE糖部分或2'
‑
OMe糖部分。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一种糖替代物。13.如权利要求12所述的寡聚化合物，其中所述糖替代物是吗啉基、经修饰的吗啉基、PNA、THP和F
‑
HNA中的任一者。
14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸是间隙聚体。15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：5'区，其由1
‑
6个连接的5'区核苷组成；中央区，其由6
‑
10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由1
‑
6个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者包含经修饰的糖部分，并且所述中央区核苷中的至少6者包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。16.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：5'区，其由1
‑
6个连接的5'区核苷组成；中央区，其由6
‑
10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由1
‑
6个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者包含经修饰的糖部分，并且所述中央区核苷中的每一者包含2'
‑
脱氧核糖基糖部分。17.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：5'区，其由3个连接的5'区核苷组成；中央区，其由10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由3个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者包含经2'
‑
MOE修饰的糖部分或经cEt修饰的糖部分，并且所述中央区核苷中的每一者包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。18.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含以下的糖基序：5'区，其由3个连接的5'区核苷组成；中央区，其由10个连接的中央区核苷组成；和3'区，其由43个连接的3'区核苷组成；其中所述5'区核苷中的每一者和所述3'区核苷中的每一者包含经2'
‑
MOE修饰的糖部分或经cEt修饰的糖部分，并且所述中央区核苷中的至少6者包含2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有选自以下的糖基序(5'至3')：eekddddddddddkke、e kkddddddddddkke、kkkdyddddddddkkk、kkkddydddddddkkk、kkkddd yddddddkkk、kkkddddddddddkkk或eeeeeddddddddddeeeee；其中
‘
e
’
表示2'
‑
MOE糖部分，
‘
k
’
表示cEt糖部分，
‘
d
’
表示2'
‑
β
‑
D
‑
脱氧核糖基糖部分，并且
‘
y
’
表示2'
‑
OMe糖部分。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键联。21.如权利要求20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的每个核苷间键联是经修饰的核苷间键联。
22.如权利要求20或权利要求21所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。23.如权利要求20和权利要求22中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。24.如权利要求20、22和23中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。25.如权利要求21所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。26.如权利要求1
‑
20或22
‑
24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸具有soossssssssssos的核苷间键联基序；其中，s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且o＝磷酸二酯核苷间键联。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核碱基。28.如权利要求27所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的核碱基是5
‑
甲基胞嘧啶。29.如权利要求1
‑
28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由14
‑
30个、14
‑
22个、14
‑
20个、14
‑
18个、14
‑
20个、15
‑
17个、15
‑
25个或16
‑
20个连接的核苷组成。30.如权利要求1
‑
28中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含接合基团。32.如权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含含有1
‑
3个GalNAc配体的GalNAc簇。33.如权利要求31和32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含由单键组成的接合接头。34.如权利要求31
‑
33中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含可裂解接头。35.如权利要求31
‑
34中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团包含含有1
‑
3个接头核苷的接合接头。36.如权利要求31
‑
35中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团在所述经修饰的寡核苷酸的5'
‑
核苷处连接至所述经修饰的寡核苷酸。37.如权利要求31
‑
35中任一项所述的寡聚化合物，其中所述接合基团在所述经修饰的寡核苷酸的3'
‑
核苷处连接至所述经修饰的寡核苷酸。38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是单链寡聚化合物。39.如权利要求1
‑
30中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。40.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：
或其盐。41.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：42.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：
或其盐。43.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：
44.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：44.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：或其盐。45.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：46.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：
或其盐。47.一种根据以下化学结构的寡聚化合物：48.如权利要求40、42、44和47中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物是钠盐或
钾盐。49.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据以下化学记法的经修饰的寡核苷酸：
m
C
es
G
eom
C
ko
T
ds
G
ds
A
ds
T
ds
T
ds
T
ds
G
ds
T
dsm
C
dsm
C
ds
G
ko
G
ks
G

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：