【技术实现步骤摘要】
表型状态模型及其使用方法
[0001]本申请涉及生物领域，具体涉及一种构建受试者表型状态模型的方法以及由所述方法构建的表型状态模型。本申请还涉及用于评估受试者的表型状态的试剂盒。
技术介绍
[0002]世界卫生组织早在1948就定义：健康不仅是没有疾病或羸弱，而是生理、心理和社会功能的健全状况。然而如何定义甚至量化“健康”仍是一个国际难题，因此目前不得不沿用临床疾病的诊断指标和标准来定义“健康”。然而，目前尚缺乏系统性的对疾病前人群的健康表型状态进行评估和量化方法。而对疾病前人群进行健康表型状态的量化和评估对于疾病的早期预防与干预具有重要的实践意义和价值。
[0003]近年来，欧洲的一些学者还提出将健康定义为器官适应挑战的能力，认为代谢健康的关键特征是应对压力时机体对内稳态平衡维持的能力，即内稳态弹性，其是指机体能够在一个巨大的环境条件（如应激、饥饿、或进食等）压力刺激下重获内稳态平衡的能力，而测量并量化内稳态弹性则可能成为量化健康的必要组成部分。然而，目前国际上针对稳态能力评估量化的研究和方法还比较少，并主要集中在...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种构建评估受试者表型状态模型的方法，所述方法包括：（I）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；从所述4个类别中分别选取一个至几个类别作为建立模型的坐标轴；（II）收集n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者的样本，并测定每个样本中与选取的坐标轴相关的标志物的水平；（III）利用所述标志物的水平进行机器学习模型训练，筛选出目标标志物并计算出目标标志物的权重系数，以此建立受试者表型状态的评估模型；其中，n和m各自独立地为正整数，且n+m≥5。2.权利要求1的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）在步骤（I）中，选取的标志物是3
‑
6个，6
‑
9个，9
‑
12个，12
‑
15个，15
‑
18个，18
‑
21个，21
‑
24个，24
‑
27个，27
‑
30个，30
‑
40个，40
‑
50个，50
‑
100个标志物的组合；（2）在步骤（II）中，标志物的水平可以直接测定，或者通过测定结果进一步计算获得；（3）在步骤（II）中，标志物的水平的测定方法包括：生化分析，生理分析，比浊法，免疫，色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交，核磁共振光谱；（4）在步骤（III）之前，将所有标志物的水平进行0
‑
1标准化处理，公式为（x
‑
min）/（max
‑
min），其中，x为某一个受试者的某一个标志物的水平，min和max分别为该标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值；（5）在步骤（III）中，所述机器学习模型是交叉验证
‑
弹性网络模型；（6）在步骤（III）中，采用交叉验证
‑
弹性网络模型分别基于不同坐标轴的标志物进行独立建模，以受试者工作特征曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC）的曲线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，通过最优AUC在每个坐标轴上筛选出目标标志物并得到标志物的权重系数，并以此作为受试者表型状态的评估模型。3.权利要求2所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述交叉验证选自五乘交叉验证、十乘交叉验证和留一交叉验证；（2）90%
‑
70%的受试者作为训练集，10%
‑
30%的受试者作为验证集；（3）从所述4个类别中分别选取1个，2个，3个或4个类别作为建立模型的坐标轴；（4）从所述4个类别中分别选取糖代谢坐标轴、脂代谢坐标轴、氨基酸代谢坐标轴、代谢压力坐标轴，或其任意组合作为建立模型的坐标轴；（5）n和m各自独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；（6）n和m各自独立地选自11
‑
30，31
‑
50，51
‑
70，71
‑
90，91
‑
110，111
‑
130或131
‑
150；（7）所述最优AUC为最接近1的AUC。4.权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物进行70%简化，80%简化，90%简化或不简化，以分别获得70%简化模型，80%简化模型，90%简化模型或完整模型。5.权利要求4所述的方法，其中，所述70%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。6.权利要求5所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述70%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；（2）所述70%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine和Glutamate；（3）所述70%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；（4）所述70%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP和Dopamine。7.权利要求4所述的方法，其中，所述80%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。8.权利要求7所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述80%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid和C
‑
pept；（2）所述80%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine和Taurine；（3）所述80%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；（4）所述80%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP，IL6，N6
‑
acetyl lysine和IL18。9.权利要求4所述的方法，其中，所述90%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。10.权利要求9所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述90%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，C
‑
pept，Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate和3
‑
phosphoglycerate；（2）所述90%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；（3）所述90%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；（4）所述90%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP，IL6，N6
‑
acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。11.权利要求4所述的方法，其中，所述完整模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。12.权利要求11所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述完整模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，C
‑
pept，Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate，3
‑
phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L
‑
Lactate，GIP，Glucagon，HIRI和Insulin；（2）所述完整模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylase activity index；（3）所述完整模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L
‑
Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6；（4）所述完整模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP，IL6，N6
‑
acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。13.权利要求1
‑
12任一项所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆，尿液，粪便，体液；（2）所述样本为获自受试者的全血；（3）所述受试者为哺乳动物；（4）所述受试者为鼠，猪，兔，猴或人。14.一种表型状态模型，其中，所述模型由权利要求1
‑
13任一项所述的方法构建而成。15.权利要求14所述的表型状态模型，其中，通过权利要求1
‑
13任一项所述的方法，获得目标标志物所对应的权重系数后，通过累加所有目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。16.权利要求15所述的表型状态模型，其中，表型状态评分为：目标标志物1的水平
×
目标标志物1的权重系数+目标标志物2的水平
×
目标标志物2的权重系数+目标标志物3的水平
×
目标标志物3的权重系数+
……
+目标标志物x的水平
×
目标标志物x的权重系数；其中，x为所有目标标志物的个数。17.权利要求15所述的表型状态模型，其中，所述目标标志物的水平进行了0
‑
1标准化处理，具体公式为（x
‑
min）/（max
‑
min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值。18.权利要求15所述的表型状态模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述模型用于评估受试者的代谢状态；（2）所述模型用于评估受试者患代谢性疾病的风险；（3）受试者的表型状态评分的值越大表示该受试者的健康表型状态越差；
（4）受试者的表型状态评分的值越大表示该受试者的代谢状态越差；（5）当仅选取1个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加所述坐标轴下所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者在该坐标轴下的表型状态评分；其中，所述目标标志物的水平进行的0
‑
1标准化处理的公式为（x
‑
min）/（max
‑
min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值；（6）当选取2个，3个或4个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加各个坐标轴下所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标轴下的表型状态评分，然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0
‑
1标准化处理，所有坐标轴下获得的0
‑
1标准化处理后的分数的平均值即为表型状态评分；其中，所述目标标志物的水平进行的0
‑
1标准化处理的公式为（x
‑
min）/（max
‑
min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值；各个坐标轴的评分进行的0
‑
1标准化处理的公式为（y
‑
min）/（max
‑
min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。19.权利要求15
‑
18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含糖代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在糖代谢中的健康状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。20. 权利要求19所述的模型，其中，所述糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Glycerol
‑3‑
phosphate，
‑
10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，
‑
8.575；4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，
‑
5.738；C
‑
pept，5.568；Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate，
‑
4.492；3
‑
phosphoglycerate，
‑
3.861；Valine，3.236；GLP1，3.099；Isoleucine，
‑
2.396；L
‑
Lactate，2.333；GIP，2.136；Glucagon，
‑
1.346；HIRI，1.176；Insulin，0.021，或其任意组合。21.权利要求20所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。22.权利要求21所述的模型，其中，如果受试者的表型状态评分小于
‑
3.309，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于
‑
3.309或小于1.085，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.085或小于3.917，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于3.917，则受试者的健康状态属于损伤级。23.权利要求22所述的模型，其中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。24.权利要求23所述的模型，其中，所述代谢性疾病是糖尿病。25.权利要求15
‑
18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含脂代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在脂代谢中的健康状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。26. 权利要求25所述的模型，其中，所述脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，
‑
1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，
‑
1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；LDL，1.13；DiaBP，1.126；Carnitine C10:1，
‑
1.062；Carnitine C16OH，
‑
0.809；L
‑
Malate，
‑
0.412；Carnitine C16:1OH，
‑
0.362；Carnitine C12，
‑
0.114；Carnitine C6，0.056，或其任意组合。27.权利要求26所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。28.权利要求27所述的模型，其中，如果受试者的表型状态评分小于
‑
1.076，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于
‑
1.076或小于0.336，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.336或小于1.451，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.451，则受试者的健康状态属于损伤级。29.权利要求28所述的模型，其中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。30.权利要求29所述的模型，其中，所述代谢性疾病是高脂血症。31.权利要求15
‑
18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含氨基酸代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在氨基酸代谢中的健康状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。32. 权利要求31所述的模型，其中，所述氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Threonine，
‑
4.164；Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta
‑
alanine，
‑
2.722；Taurine，2.156；Asparagine，
‑
2.14；Ornithine，1.769；Aspartate，1.4；Tyrosine，0.892；Lysine，0.618；Phenylalanine hydroxylase activity index 0.318，或其任意组合。33.权利要求32所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。34.权利要求33所述的模型，其中，如果受试者的表型状态评分小于
‑
1.596，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于
‑
1.596或小于0.313，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.313或小于1.938，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.938，则受试者的健康状态属于损伤级。35.权利要求34所述的模型，其中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。36.权利要求15
‑
18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者在代谢压力中的健康状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。37. 权利要求36所述的模型，其中，所述代谢压力坐标轴的目标标志物及它们对应的权重系数选自：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM
‑
1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E
‑
selectin，2.7；5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，
‑
2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6
‑
acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，
‑
1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，
‑
1.366；GOLA，1.326；Tyrosine，1.127；DiaBP，1.089；CEA，
‑
1.048；
Phenylalanine，
‑
0.789；Adiponectin，
‑
0.486；Vanillomandelic acid，0.401；tChol，0.22，或其任意组合。38.权利要求37所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。39.权利要求38所述的模型，其中，如果受试者的表型状态评分小于
‑
2.662，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于
‑
2.662或小于0.389，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.389或小于3.079，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于3.079，则受试者的健康状态属于损伤级。40.权利要求39所述的模型，其中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。41.权利要求15
‑
18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者的健康状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。42.权利要求41所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Glycerol
‑3‑
phosphate，
‑
10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，
‑
8.575；4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，
‑
5.738；C
‑
pept，5.568；Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate，
‑
4.492；3
‑
phosphoglycerate，
‑
3.861；Valine，3.236；GLP1，3.099；Isoleucine，
‑
2.396；L
‑
Lactate，2.333；GIP，2.136；Glucagon，
‑
1.346；HIRI，1.176；Insulin，0.021，或其任意组合；（2）所述脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，
‑
1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，
‑
1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；LDL，1.13；DiaBP，1.126；Carnitine C10:1，
‑
1.062；Carnitine C16OH，
‑
0.809；L
‑
Malate，
‑
0.412；Carnitine C16:1OH，
‑
0.362；Carnitine C12，
‑
0.114；Carnitine C6，0.056，或其任意组合；（3）所述氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Threonine，
‑
4.164；Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta
‑
alanine，
‑
2.722；Taurine，2.156；Asparagine，
‑
2.14；Ornithine，1.769；Aspartate，1.4；Tyrosine，0.892；Lysine，0.618；Phenylalanine hydroxylase activity index 0.318，或其任意组合；（4）所述代谢压力坐标轴的目标标志物及它们对应的权重系数选自：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM
‑
1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E
‑
selectin，2.7；5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，
‑
2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6
‑
acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，
‑
1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，
‑
1.366；GOLA，1.326；Tyrosine，1.127；DiaBP，1.089；CEA，
‑
1.048；Phenylalanine，
‑
0.789；Adiponectin，
‑
0.486；Vanillomandelic acid，0.401；tChol，0.22，或其任意组合。43.权利要求42所述的模型，其中，所述模型通过累加各个坐标轴下所有进行0
‑
1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标
轴下的表型状态评分；然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0
‑
1标准化处理，所有坐标轴下获得的0
‑
1标准化处理后的评分的平均值即为表型状态评分；所述目标标志物的水平进行的0
‑
1标准化处理的公式为（x
‑
min）/（max
‑
min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值；各个坐标轴的评分进行的0
‑
1标准化处理的公式为（y
‑
min）/（max
‑
min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。44.权利要求43所述的模型，其中，如果受试者的表型状态评分小于0.226，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.226或小于0.401，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.401或小于0.558，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.558，则受试者的健康状态属于损伤级。45.权利要求44所述的模型，其中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。46.用于确定生物样本中标志物水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述标志物选自参与下述4个代谢类别中的一个或几个：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物。47.权利要求46所述的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述试剂盒用于评估受试者的健康状态；（2）所述试剂盒用于评估受试者患代谢性疾病的风险；（3）所述试剂盒用于评估受试者患糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症和/或高尿酸血症的风险。48.权利要求46或47的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine和Glutamate；（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP和Dopamine。49.权利要求46或47的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid和C
‑
pept；（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine和Taurine；（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP，IL6，N6
‑
acetyl lysine和IL18。
50.权利要求46或47的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol
‑3‑
phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，C
‑
pept，Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate和3
‑
phosphoglycerate；（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP，IL6，N6
‑
acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。51.权利要求46或47的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述参与或影响糖代谢的标志物选自：Glycerol
‑3‑
phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，C
‑
pept， Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate，3
‑
phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L
‑
Lactate， GIP，Glucagon，HIRI，Insulin，或其任意组合；（2）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol
‑3‑
phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4
‑
Methyl
‑2‑
oxovaleric acid，C
‑
pept， Glyceraldehyde
‑3‑
phosphate，3
‑
phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L
‑
Lactate， GIP，Glucagon，HIRI和Insulin；（3）所述参与或影响脂代谢的标志物选自：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L
‑
Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12，Carnitine C6，或其任意组合；（4）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L
‑
Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6；（5）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物选自：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine，Phenylalanine hydroxylase activity index，或其任意组合；（6）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin
‑
B5
‑
Pantothenic
‑
acid，Cystine，Glutamate，Beta
‑
alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylase activity index；（7）所述参与或影响代谢压力的标志物选自：IL8，Glucose， ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP， IL6，N6
‑
acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid，tChol，或其任意组合；（8）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose， ICAM
‑
1，SysBP，Dopamine，
LDL，E
‑
selectin，5
‑
Hydroxy
‑
L
‑
tryptophan，GGTP， IL6，N6
‑
acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。52.权利要求46或47的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述试剂通过以下方法测定所述生物样本中标志物的水平：生化分析，生理分析，比浊法，免疫，色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交，核磁共振光谱；（2）所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆，尿液，粪便，体液；（3）所述样本为获自受试者的全血；（4）所述受试者为哺乳动物；（5）所述受试者为鼠，猪，兔，猴或人。53.一种评估受试者健康状态的方法，其中，所述方法包括：使用权利要求14
‑
45任一项所述的表型状态模型，以获得受试者的健康状态。54.一种评估受试者患代谢性疾病的风险的方法，其中，所述方法包括：使用权利要求14
‑
45任一项所述的表型状态模型，以获得受试者的健康状态。55.权利要求54所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：（1）所述健康状态选自优良级，达标级，微损级或损伤级；（2）如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则所述受试者的代谢健康状态接近患有代谢性疾病的受试者；（3）如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则所述受试者具有患代谢性疾病的风险，或已经患有代谢性疾病。56.一种用于评估治疗受试者代谢性疾病的疗法是否有效的方法，所述方法包括：通过权利要求14
‑
45任一项所述的表型状态模型，测量在进行代谢性疾病疗法之前和之后的受试者的健康状态；如果受试者在进行代谢性疾病疗法之后的健康状态优于受试者在进行代谢性疾病疗法之前的健康状态，则评估该疗法有效。57.权利要求53
‑
56任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：在获得受试者的健康状态后，评估或判断受试者的弹性稳态，以预测受试者进入更差的健康状态的风险；其中，所述受试者的弹性稳态是通过弹性稳态模型评估或判断的，建立所述弹性稳态模型的方法包括：（I）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；从所述4个类别中分别选取一个至几个类别作为建立模型的坐标轴，并在每个坐标轴下的标志物中选取x个目...
【专利技术属性】
技术研发人员：林旭，陈洛南，刘小平，张昕妍，张旭光，吴延普，孙亮，李忠霞，邓超明，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：
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