抗真菌组合物制造技术

本发明专利技术提供了局部液体抗真菌组合物，该组合物包含抗真菌药物、成膜剂和溶剂。将该组合物施用于感染的皮肤区域，形成递送活性药物的薄膜。本发明专利技术还提供了治疗皮肤真菌感染的方法，该方法是通过施用在皮肤上可形成薄膜的局部抗真菌组合物实现的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗真菌组合物本专利技术涉及具有抗真菌活性的局部药物组合物以及治疗真菌感染的方法。皮肤真菌是能够引起皮肤感染的真菌。这些有才几体寄居在角蛋白組织 中，并引起真菌感染。例如脚癣的皮肤真菌感染的症状是以脚趾间的损害 为特征的，这种损害还可能扩展到脚的外侧表面和足底。被感染处最常见 的体征和症状是发红、瘙痒和脱皮，并且所述感染是可接触传染的，并可能复发。所述有机体可以通过下列方式传染与被感染的宿主(人或动物) 直接接触，或者例如与感染的剥脱的皮肤或梳子上的头发、发刷、衣物、 家具、毛巾和衣帽间的地板直接或间接接触。当皮肤有例如疤痕(scares)、 烧伤、行走(marching)、温度和湿度过高造成的预存损伤时，将会增加传 染的易感性。目前已有设计用于治疗皮肤真菌感染的局部药物组合物。这些局部组 合物例如以乳膏剂、软膏剂、散剂、溶液剂和喷雾剂形式商业可得，并且 将它们每天施用1次或两次，持续l-4周或更长，以治疗所述感染。由于 这些组合物的治疗方案需要持续超过一周至数周，因此，完全按照上述治 疗方案以达到成功治疗是很困难的，治疗提前终止是很普遍的。递送药学活性成分的另外一种形式是成膜液体组合物。液体祛沈组合 物和用于治疗甲瘅的指甲油组合物是此类组合物的实例。将这些组合物反 复施用于感染区域，以治疗所遇问题。例如，此类治疗曱癣的组合物必须 施用于被感染的区域，然后在该组合物可再次施用之前将其去除。在很长 一段时间内，周期性反复进行用药和去除操作，以治疗甲瘅。尽管这些成 膜组合物可以不需每天施用，但是顺从这种用药方案并不容易。极其需要拥有高效且用药方案简便的抗真菌组合物，所述用药方案可很容易地被顺从。
技术实现思路
本专利技术提供了局部液体抗真菌組合物，该组合物包含抗真菌药物成膜 剂和溶剂。将该组合物施用于感染的皮肤上，以形成一层薄膜，并且在感染区域一次用药，就可获得至少50%的真菌学治愈率。本专利技术还提供了治 疗皮肤真菌感染的方法，该方法包括施用局部抗真菌组合物，在皮肤上 形成薄膜，并使薄膜在皮肤上保持至少48小时。更具体地说，本专利技术提供 了治疗皮肤真菌感染的方法，该方法包括局部施用成膜组合物以在皮肤感 染区域形成一层膜的步骤。该组合物包含抗真菌药物，该抗真菌药物选 自咪唑类、三唑类或烯丙胺类；成膜聚合物，该成膜聚合物选自丙烯酸酯 聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯属酸酯共聚物、酰胺/烯属 酸、酰胺/烯属酸共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素；和溶剂，该溶剂选自 乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯以及水与一种或多种上述溶剂的混合物。本专利技术中的组合物对治疗例如足癣、体痺、股癣和头瘅的皮肤真菌感 染是疗效显著的，并且通常只需要l次用药。尽管所述组合物仅用药一次 即可见效，但是可以将它多次施用于皮肤感染区域。如文中所用，术语"皮 肤"指除了指曱和角膜之外的身体外部表面。如文中所用，术语"真菌学 治愈率"指在显微镜下检查没有可见的真菌学证据的样本的百分数。专利技术详述本专利技术提供了用于治疗皮肤真菌感染的单剂量组合物，该组合物可使 治疗变得简单。此外，该组合物在治愈或治疗皮肤真菌感染中是疗效显著 的。方便的单剂量治疗方案和该组合物的显著疗效使治疗感染性疾病变得 容易顺从。该组合物含有成膜剂、抗真菌药物和溶剂，将其配制，以使其 能够粘附于皮肤上，并保持至少48小时，优选至少60小时，更优选至少 72小时，尽管在这期间少部分薄膜会脱落或磨损。现已发现，本专利技术的药物组合物一次用药得到的治疗效果相当于或好于目前可用的非处方抗真菌药品严格按照反复用药方案治疗l-4周的治疗效果。适用于本专利技术的抗真菌药物包括咪唑类、三唑类、烯丙胺类及其混 合物。适当的咪唑类包括咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、甲苯达唑、 联苯千唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、 塞苯喊唑和噢康唑(tiaconazole)。优选咪康唑、酮康喳和克霉峻，更优选克 霉唑。适当的三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、雷夫康唑和泊沙康唑。适 当的烯丙胺类包括特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬。其中，优 选的是特比萘芬和布替萘芬，而特比萘芬为更优选的。所有的上述抗真菌 药物可以为其药学活性盐的形式。适当的盐形式的示例为盐酸盐、乳酸盐 和抗坏血酸盐形式。特别优选的抗真菌药物是烯丙胺类及其盐，而特比萘 芬和盐酸特比萘芬是更优选的。所述组合物包含0.5% ~ 30% w/w、优选 0.75%~20% w/w、更优选0.9% ~ 15% w/w、最优选1% ~ 10% w/w的抗 真菌药物。本专利技术的一种特别理想的实施方案包含0.9%~1.2% w/w、优 选0.95% 1.15% w/w、更优选0.97% ~ 1.125% w/w、最优选l。/。w/w的特 比萘芬。适用于本专利技术的成膜剂包括亲水性和疏水性成膜聚合物，当将该成膜 聚合物应用在皮肤上时，能够形成一层薄膜。该组合物中含有足量的成膜 聚合物，以使其应用在皮肤上时能够形成一层薄膜，它可以包含高达50% w/w的成膜聚合物。理想地是，成膜聚合物在皮肤上形成薄膜，该薄膜牢 固地粘附在皮肤上，以使其在皮肤上保持一段必要的时间，甚至在经受常 规卫生清洗周期时也可如此。总之，将成膜剂与溶剂一起施用于皮肤上， 待溶剂挥发后，成膜剂便在皮肤上形成薄膜。适当的疏水性聚合物包括 丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、烷基烯属酸、烷基烯酸酯共聚物、酰 胺/烯属酸、酰胺/烯属酸共聚物和聚醋酸乙烯酯。优选的疏水性聚合物包括 辛基丙烯酰胺、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共 聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙 烯酯和丙烯酸烷基酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。适当的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素和烷基纤维素。优选的亲水性聚合物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维和 聚乙烯吡咯烷酮。在组合物中既含有亲水性聚合物又含有疏水性聚合物是 理想的。作为优选的实施方案，亲水性聚合物的量为组合物量的0.05%~ 30% w/w，优选0.5%~10% wAv，更优选l。/。 5。/。w/w;疏水性聚合物的 量为组合物量的0.05 30% w/w，优选1% 10% w/w，更优选3%~7% w/w。 其中，范例性的理想组合物中含有4% 6% w/w的辛基丙烯酰胺丙烯酸酯 共聚物和2% 3% w/w的羟丙基纤维素。辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物是 商业可得的，例如商品名为DERMACRYL，且羟丙基纤维素也是商业可 得的，例如商品名为KLUCEL。另外组合物还含有溶剂。适当的溶剂可以是含水溶剂、有机溶剂或它 们的混合物。有才/U溶剂是那些生理上可接受的并与组合物中的药物及其他 成分(包括成膜聚合物)可配伍的有机溶剂。适当的溶剂包括乙醇、异丙 醇、丙酮和乙酸乙酯。优选的溶剂是乙醇和乙醇与水的混合物。大多数情 况下水的量JH氐于溶剂的量。典型的水/溶剂比例低于l: 3。但是，在一些 情况下，水的量可以超过溶剂的量。二者的比例最多可至2.5: 1。溶剂是 用于溶解或混悬组合物中各成分的，当将组合物施用于皮肤上时，溶剂就 会挥发掉，从而组合物在本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于治疗皮肤真菌感染的局部抗真菌组合物，该组合物包含ａ）选自咪唑类、三唑类和烯丙胺类的抗真菌药物，ｂ）成膜剂和ｃ）溶剂，其中所述组合物适于施用在皮肤上，并且一次用药提供至少５０％的真菌学治愈率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FK迈尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]