一种99mTc标记柔红霉素氨荒酸盐配合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种↑［９９ｍ］Ｔｃ标记柔红霉素氨荒酸盐配合物，包括↑［９９ｍ］ＴｃＮ－ＤＡＵＤＴＣ和↑［９９ｍ］ＴｃＯ－ＤＡＵＤＴＣ配合物及其制备方法和应用，配合物以［↑［９９ｍ］Ｔｃ≡Ｎ］↑［２＋］核或［↑［９９ｍ］ＴｃＯ］↑［３］为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，两个ＤＡＵＤＴＣ配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。该配合物的放射化学纯度高，稳定性好，↑［９９ｍ］ＴｃＮ－ＤＡＵＤＴＣ以及↑［９９ｍ］ＴｃＯ－ＤＡＵＤＴＣ配合物在肿瘤中均有较高的摄取值和良好的滞留，肿瘤／肌肉等靶／非靶器官比值好的优点，是有推广应用价值的新型肿瘤显像剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及99mTc标记放射性药物化学和临床核医学
，具体说是涉及到一 种99mTc标记柔红霉素氨荒酸盐配合物及制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为严重危害人类健康的最大元凶之一。大量的实验表明，在肿瘤的 治疗过程中，肿瘤的早期诊断至关重要。99mTc因其良好的核性质以及价廉易得等优点 成为目前核医学检查中最常用、前景最为广阔的放射性核素之一，因此在PET药物成为 研究热点的同时，用""Tc标记的新型肿瘤放射性药物的研究仍然引起人们高度关注。 在99mTc肿瘤显像剂的研制中，有一个有趣的现象就是在临床上常用作心肌灌注显像的 药物如99mTc-MIBI、 99mTc-tetrofosmin、 99mTc-Q12等阳离子配合物均可作为亲肿瘤阳性 显像剂，尤其是"mTc-MIBI作为亲肿瘤显像剂己广泛应用临床。但是99mTc-MIBI作为 肿瘤显像剂还存在一些缺点，其在肝脏中的摄取高影响其在腹部肿瘤的显像效果，因此 有必要研制效果更好的肿瘤显像剂。另外，在临床治疗肿瘤过程中常会发生化疗失败现象，这主要与肿瘤细胞(如乳腺 癌细胞、肺癌细胞以及软组织肿瘤细胞等)产生的多药耐药(multidrug resistance, MDR) 有关。影响肿瘤MDR的因素很多，其中MDR基因编码的P-糖蛋白(P-gp)的过度表达 往往是引起MDR的重要因素，P-gp过度表达的肿瘤细胞能将化疗药物排出细胞外，从 而导致肿瘤化疗失败。目前，检测P-gp的方法有免疫组化技术、多聚酶链反应、流式 细胞仪、Western Blot法、放射自显影等。这些技术均需要活组织检査，进行体外定性 定量分析，具有创伤性，不易动态监测MDR的发生、发展，且受实验的精确度、肿瘤 的样本差异以及各种技术的敏感性和特异性的限制。如果能够在肿瘤治疗前对MDR进 行评价，在化疗过程中和化疗后，动态监测MDR的改变，有助于抗癌药物的选择、化 疗方案的制定和对疗效进行评价，所以发展体内监测评价肿瘤细胞MDR的方法具有重 要的临床应用价值。用放射性核素标记的P-gp的转运底物作为放射性分子探针进行 P-gp功能显像，能够在体内无创伤性地评价P-gp的表达水平，具有重要的意义。5迄今为止，研究较多的99mTc标记的P-gp功能显像剂主要有99mTc-MIBI, 99mTC-tetr0foSmin和99mTc-Q类等+1价阳离子配合物以及新型锝羰基异腈配合物 99mTc-CO-MIBI，其中"mTc-MIBI是临床上最常用的P-gp功能显像剂。由于P-gp的转 运底物可以是小分子的亲脂性离子，因此"，c-MIBI也可被P-gp转运。又因99mTc-MIBI 血桨清除过快以致不能在肿瘤组织中得到最佳摄取，而且在肝肾等组织的放射性摄取较 高，使腹盆腔肿瘤的显像模糊，限制了对腹部肿瘤的P-gp检测。因此理想的"'"Tc标记的P-gp功能显像剂仍有待探索。近年来用放射性核素标记抗肿瘤药物也是研制肿瘤显像剂的一个重要方向。正电子核素如"C标记的可视作P-gp转运底物的抗肿瘤药物如"C一秋水仙碱(Colchicine)、"C一柔红霉素(Daimorubicin)以及UC—维拉帕米(Verapamil)等可用作P-gp功能PET显像研究，另外18F标记的18F-idarubicin用作潜在的监测MDR的PET示踪剂也有相关报道。但由于正电子核素如"C、 "F等由加速器生产，价格昂贵，不易推广应用。因此研究99mTc标记的可视作P-gp转运底物的抗肿瘤药物如柔红霉素用作P-gp功能显像剂具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，制备简便，应用在肿瘤显像 领域尤其是多药耐药显像的99mTc标记柔红霉素氨荒酸盐配合物(Daunorubicin dithiocarbamate)，简称""Tc-DAUDTC配合物；同时还提供其配合物的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案 一种MmTc标记柔红霉素氨荒酸盐 配合物(9SmTc-DAUDTC配合物)，包括99mTcN-DAUDTC和99mTcO-DAUDTC配合物，其中99mTcN-DAUDTC其结构式为6该配合物以["mTc^N产核为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型， 其中Tc=N三重键中的N原子位于顶点位置，两个DAUDTC配体分子提供的四个硫原 子位于底面的四个点。而99mTcO-DAUDTC配合物，其结构式为OH3C'SSOH O OH 6该配合物以["mTc(V)Of+为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其 中Tc=0键中的O原子位于顶点位置，两个DAUDTC配体分子提供的四个硫原子位 于底面的四个点。99mTc标记柔红霉素氨荒酸盐配合物(99mTc-DAUDTC)制备方法如下a.配体DAUDTC的合成将0.01mo1的柔红霉素盐酸盐加入反应容器中，向反应容器中加入NaOH甲醇溶液，然后缓慢滴加CS2，搅拌2h-3h，整个反应过程温度要控制在10。C以下，然后抽滤得红色固体，用甲醇重结晶，得红色粉末即为DAUDTC，其合成路线为0 OH 0、H3 CS2+NaOH(DAUDTC)OH 0NaS2CHr/ 6h .b. 99mTcN-DAUDTC的制备 将37 370MBq的"mTc(V淋洗液l-5mL加入到SDH冻干药盒中，充分摇匀，固体7完全溶解后，室温(20~30°C)下反应15 30分钟得到9^TcN中间体溶液。将lmL浓 度为lg/L的配体的乙醇溶液加入到上述"""TcN中间体溶液中，混匀后在沸水浴中反应 15分钟，得到99mTcN-DAUDTC配合物；99mTcN-DAUDTC的制备采用配体交换反应， 其反应路线如下99mTc04-+SDH+SnClr2H20+PDTA— int2+ int2++D AUDTC—99mTcN-D AUDTC c. 99mTcO-DAUDTC的制备将37 370MBq的""^c(V淋洗液l-5mL加入到GH冻干药盒中，充分摇匀，固体 完全溶解后，20 30°C下反应15 30分钟得到99mTcO-GH中间体溶液；将lmL浓度为 lg/L的配体的乙醇溶液加入到上述"mTcO-GH中间体溶液中，混匀后在沸水浴中放置 60分钟，即得到99mTcO-DAUDTC配合物；99mTcO-DAUDTC的制备采用配体交换反应， 其反应路线如下99mTc(V+SnCl2.2H20+GH—99mTcO-GH99mTcO-GH+D AUDTC—99mTcO-D AUDTC上述配合物是新型的99mTc肿瘤显像剂，其中99mTcN-DAUDTC以["，c三N产核为中心核，"，cO-DAUDTC以["，c(V)0产核为中心核，放射化学纯度高，稳定性好。通过上述方法合成的配合物，其放射化学纯度均大于90%。荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明99mTcN-DAUDTC和99mTcO-DAUDTC配合物在肿瘤中有较高的摄取和较好的滞留，肿瘤/肌肉等重要的靶/非靶器官的比值也较好，可以成为新型的肿瘤显像剂，尤其作为肿瘤多药耐药显像剂值得深入研究和推广。将"mTcN-DAUDTC、 99mTcO-DAUDTC在荷瘤小鼠体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种［９９ｍ］↑Ｔｃ标记柔红霉素氨荒酸盐配合物，包括［９９ｍ］↑ＴｃＮ－ＤＡＵＤＴＣ和［９９ｍ］↑ＴｃＯ－ＤＡＵＤＴＣ配合物，　其中：［９９ｍ］↑ＴｃＮ－ＤＡＵＤＴＣ的结构式为：　＊＊＊　该配合物以［［９９ｍ］↑Ｔｃ≡Ｎ］ ↑［２＋］核为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Ｔｃ≡Ｎ三重键中的Ｎ原子位于顶点位置，两个ＤＡＵＤＴＣ配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点；　而［９９ｍ］↑ＴｃＯ－ＤＡＵＤＴＣ配合物，其结构式为：　＊＊＊　 　该配合物以［［９９ｍ］↑Ｔｃ（Ｖ）Ｏ］↑［３＋］为中心核，具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Ｔｃ＝Ｏ键中的Ｏ原子位于顶点位置，两个ＤＡＵＤＴＣ配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊波，任佳蕾，林潇，马志伟，王学斌，唐志刚，张现忠，陆洁，
申请(专利权)人：北京师范大学，北京师宏药物研制中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]