VS6766联合LXH254的应用及药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了VS6766联合LXH254的应用及药物组合物，涉及生物医药技术领域。与单独使用RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766或RAF二聚体抑制剂LXH254相比，联合使用RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766与RAF二聚体抑制剂LXH254对抑制KRAS突变型肠癌细胞增殖发挥了协同增效的作用，可持久有效的抑制MAPK通路的pMEK、pERK活性，因此将RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766联合RAF二聚体抑制剂LXH254既可以采用联合用药的方式，又可以制成药物组合物或制剂，用于治疗肠癌，特别是KRAS突变型肠癌，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
VS6766联合LXH254的应用及药物组合物


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及VS6766联合LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物中的应用及药物组合物。

技术介绍

[0002]结直肠癌是全球第三大常见的癌症，30
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50%的结直肠癌与KRAS突变异常有关，预后极差，但KRAS突变一直是肿瘤靶向药研发的难点。结直肠癌患者中的KRAS突变以G12D（37%）、G12V（30%）、G13D（15%）最常见，其他突变如G12C等均少于10%，目前仅有KRAS G12C抑制剂获批用于治疗非小细胞肺癌。因此研究针对KRAS突变型结直肠癌的靶向治疗策略依然是紧迫的难点问题。
[0003]目前抑制KRAS基因的下游MAPK（RAF
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MEK
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ERK）通路信号传导是间接阻断KRAS的重要策略。现有的MAPK通路抑制剂多为单靶点，如RAF或MEK抑制剂等，在结直肠癌患者中临床获益有限，长期服用总是不可避免地出现耐药，其中大多数耐药机制导致ERK信号重新激活，这突出了KRAS突变肿瘤细胞对ERK信号传导的强烈依赖性，因此，如何实现持久有效地抑制ERK信号对于KRAS突变型结直肠癌的治疗至关重要。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的之一在于提供VS6766联合LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物中的应用。
[0005]本专利技术的目的之二在于提供一种药物组合物。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种VS6766联合LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物中的应用。
[0007]第二方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括VS6766和LXH254。
[0008]基于上述技术方案，本专利技术的VS6766联合LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物中的应用及药物组合物至少具有如下有益技术效果：本专利技术的应用是将RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766联合RAF二聚体抑制剂LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物使用，相比单独使用RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766或RAF二聚体抑制剂LXH254，本申请的方案对抑制KRAS突变型肠癌细胞增殖发挥了协同增效的作用，可持久有效的抑制pMEK、pERK活性，因此将RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766联合RAF二聚体抑制剂LXH254采用联合用药的方式，同时也制成药物组合物或制剂，用于治疗肠癌，特别是KRAS突变型肠癌，具有良好的应用前景。
附图说明
[0009]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现
有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0010]图1为VS6766和LXH254的结构式，其中，图1a为RAF/MEK双靶点抑制剂VS6766的分子结构式，图1b为RAF二聚体抑制剂LXH254的分子结构式；图2是VS6766联合LXH254的CCK8细胞增殖实验结果图，其中，图2a、图2b和图2c分别为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞在不同浓度的各药物组的CCK8细胞增殖结果图；图2d、图2e和2f分别为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在不同浓度的各药物组的CCK8细胞增殖结果图；图3为VS6766联合LXH254的CCK8细胞增殖实验结果的协同指数图，其中，图3a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞的CCK8细胞增殖实验中VS6766联合LXH254组三种不同药物浓度下协同指数（CI）图，图3b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞的CCK8细胞增殖实验中VS6766联合LXH254组三种不同药物浓度下协同指数（CI）图；图4为VS6766联合LXH254的克隆形成实验结果图，其中，图4a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞在各组药物处理后的细胞克隆数量结果图，图4b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在各组药物处理后的细胞克隆数量结果图；图5为VS6766联合LXH254的蛋白免疫印迹实验结果图，其中，图5a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞在各组药物处理后的蛋白免疫印迹结果图，图5b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在各组药物处理后的蛋白免疫印迹结果图；图6为VS6766联合LXH254、LY3009120、HM95573及PLX8394的CCK8细胞增殖实验结果图，其中，图6a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞在不同浓度的各药物组的CCK8细胞增殖结果图；图6b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在不同浓度的各药物组的CCK8细胞增殖结果图；图7为VS6766联合LXH254、LY3009120、HM95573及PLX8394的克隆形成实验结果图，其中，7a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞在不同药物组处理后的细胞克隆数量结果图，图7b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在不同药物处理后的细胞克隆数量结果图；图8为VS6766联合LXH254、LY3009120、HM95573及PLX8394的蛋白免疫印迹实验结果图，其中，图8a为HCT116
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KRAS G13D的结肠癌细胞和SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在各组药物处理后的蛋白免疫印迹结果图，图8b为SW480
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KRAS G12V的结肠癌细胞在各组药物处理后随着药物作用时长的增加的蛋白免疫印迹结果图。
具体实施方式
[0011]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本专利技术所保护的范围。
[0012]专利技术人在研发过程中发现：在KRAS突变型结直肠癌细胞中，VS6766，其结构式如图1a所示，是一种新型的RAF/MEK双靶点变构抑制剂，可直接与MEK结合并形成稳定的RAF/MEK抑制性复合物，可同时抑制pMEK、pERK的活性。其I期临床试验显示VS6766对多种KRAS突变
型的肿瘤有效且安全，其客观缓解率达27%，尤其针对KRAS G12V、G12D、G12R突变体现出极大的治疗潜力。并且该药半衰期长达55个小时，通过一周两次的间歇给药方案能同时保证药效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.VS6766联合LXH254用于制备治疗KRAS突变型结直肠癌的药物中的应用。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：尹欢欢，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：