含有4-苯基丁酸钠的液体剂型的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备４－苯基丁酸钠稳定的含水剂型的方法，所述含水剂型包括高度浓缩的溶液形式，及涉及制备４－苯基丁酸盐和４－苯基丁酸的方法，及用于使用４－苯基丁酸盐的方法。所述的稳定含水剂型在０℃不结冰。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及高度浓缩的4-苯基丁酸钠在含水介质中的溶液的制备 方法，该溶液用于代替目前针对尿素循环障碍、镰刀形红细胞贫血症和 癌症进行治疗的高剂量治疗手段。
技术介绍
4-苯基丁酸钠目前用于治疗儿童尿素循环障碍。在美国，该药物以 商标BUPHENYL (UcyclydPharma， Inc., Glen Burnie, MD )进行销售， 在欧洲以商标AMMONAPS ( Orphan Europe)进行销售。尿素循环是一 种代谢过程，通过该代谢过程将人体的氮排出。有6种酶参与该过程。 任何一种酶出现缺陷都会使该代谢过程紊乱，导致多余的氮(以氨形式) 潴留在体内。所述6种尿素循环障碍为氨甲酰磷酸酯合成酶缺乏疾病； N-乙酰谷氲酸合成酶缺乏疾病；鸟氨酸氨曱酰基转移酶缺乏症(最常见 类型)；精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏疾病(也称作；精氨酸琥珀酸合成 酶缺乏症)；精氨琥珀酸酶酸裂解酶缺乏疾病；和精氨酸酶缺乏症。患 有肾或肝衰竭的病人也存在氮潴留的情况。如果出生的婴儿在尿素循环中存在这些罕见的酶缺乏症中的一种， 并且这种酶缺乏非常严重的话，则会导致婴儿昏迷或在出生后几天内死 亡。这种情况下的婴儿不能将废氮以尿的形式排出体外。因此，废氮以 铵离子的形式潴留在血浆中，进而导致病人患有高氨血症。这种基因缺 陷性疾病是不能治愈的，但是可以通过低蛋白饮食配合服用合适的药物 持续进行治疗。目前，对于患有N-乙酰谷氢酸合成酶1缺乏疾病的儿童， 可以令其服用苯基乙酸钠联合苯曱酸钠进行治疗，而4-苯基丁酸钠(通常的剂量为450-600mg/kg/天，分成三或更多份)用于治疗患有鸟氨酸氨 曱酰基转移酶缺乏症的儿童。对于后一治疗，所述4-苯基丁酸钠将转变 为2-苯基乙酸盐，该盐结合血浆中的氨基酸谷酰胺，所得的联合物(或 结合体)作为苯基乙酰基谷酰胺经尿液排出。因此，服用4-苯基丁酸钠可以代替尿素途径作为将废氮从体内排出的 一种手段。上述4-苯基丁酸盐商业可获得的形式(美国为BUPHENYL,欧洲为AMMONAPS )以颗粒粉末形式出售，这样是为了配成溶液后给婴儿 和低龄儿童服用，对于成人和体重超过20kg的儿童则以500mg片剂形 式出售。粉末剂量是通过三个不同大小的量匙中的一个量取的，但这种 方法通常导致剂量不准确。例如，患有鸟氨酸氨曱酰基转移酶缺乏症的、 体重为19kg的六岁儿童需要每天服用3.8g 4-苯基丁酸钠粉末。如果采 用上述不准确的量取方式，并且需要将量取的粉末与流体混合，这样就 导致不能以所需间隔服用规定的剂量。这样的结果就是患病的儿童不得 不住院，有时一年内2-3次，因为他们感觉恶心，这种恶心现象是因不 能坚持给药方案导致的高氨血症的第一症状。恶心症状意味着儿童患者 不能再口服所述粉末。因此，在医院中，这些病人就通过静脉输液4-苯基丁酸钠进行治疗(或苯基乙酸钠和苯甲酸钠)以将铵离子量降低到 正常水平。遗憾的是，由于有时不能及时的去医院接受治疗，那些服药 的病人可能出现高血氨昏迷；死亡或导致正在恢复的儿童暂时脑损伤。对大剂量药物如4-苯基丁酸钠的另 一个重要要求是其应为纯度。大 剂量如每天4g或更大量则需要原料是最纯的，而且要严格控制反应过 程以将杂质含量控制在0.05%w/w以下。WO85/04805公开了 一种将废氮排除人体外的方法，其中服用具有 通式Ph-CHr(CH2)n-COOH的化合物，其中n为2，如4-苯基丁酸盐。美国专利申请2004/0180962公开了一种针对使用低剂量4-苯基丁 酸钠的緩释方法以治疗尿素循环障碍，该方法是通过在片剂中混配羟丙 基甲基纤维素和控释赋型剂(释放阻滞剂或緩释控剂型)实现的。然而， 这种方法不是治疗所述特殊疾病的最好方法，因为其需要在血浆中存在 足够量的代谢物(苯基乙酸盐)以与谷酰胺反应，然后以苯基乙酰基谷 酰胺的形式从体内排出。美国专利申请2004/0152784公开了 一种4-苯基丁酸钠药物组合物， 该组合物还含有有效的芳族调味剂和至少一种合成甜味剂。该专利申请 提供了一种干燥的颗粒状药物组合物，其在服用前可溶解在水中。实施 例之一提供了最大浓度的4-苯基丁酸钠重组溶液，其为10°C250mg/ml。 针对合适剂量，这种重组溶液需要相对较大体积的溶液，这样一来当将 该药物给婴儿服用时会带来困难，因为服用的液体的体积过大，而这么 大体积是将颗粒溶于水中所必需的。而且，这种特定的药物制剂是生物 学不稳定的，因为其不含有任何防腐剂。'784申请也公开了甜味剂(阿巴斯甜钾)在含有4-苯基丁酸钠干燥 粉末的含水重组溶液中是不稳定的，因为当该溶液储存几周后甜味就会 消失。药物4-苯基丁酸盐是一种特别苦的化合物，因此如果甜味消失就 会导致给药方案失败。因此，当使用'784申请的制剂时需要格外小心。4-苯基丁酸钠也可用于治疗各种其他医学疾病如前列腺增生、某些 癌症、嚢性纤维化；HIV，遗传性脊髓小脑性共济失调；肾和肝衰竭和 地中海贫血。苯基丁酸钠的其他用途为诱导患有镰刀形红细胞贫血症的病人体 内产生胎儿血红蛋白；该内容已经由George J. Dover( Blood,84巻，No.l, 1994年7月1日；339-343页)公开。该文章描述了粉末状的苯基丁酸 钠具有苦味，人们进行^f艮多尝试仍无法掩盖这种苦味。四例作为受试者 的门诊病人中的两个表示他们不能坚持给药方案，因为所需服用的剂量 过大(每天30到40片)。DE19,810,383公开了 4-苯基丁酸盐可作为细胞凋亡诱导剂进行肿 瘤治疗。WO9937150公开了利用视黄酸和/或组蛋白去乙酰基酶抑制剂针对 癌症进行转录治疗。对于这种治疗，4-苯基丁酸盐作为组蛋白去乙酰基酶抑制剂。WO93/07866, WO9510271和EP725635都^>开了组合物以及4吏用 苯乙酸(4-苯基丁酸盐的代谢物)及其衍生物来治疗或抑制多种病症， 包括癌症、艾滋病、贫血症以及重症次级(beta-chain)血红蛋白病的方 法。 一些美国专利中公开了苯乙酸作为抗癌剂(如，6,037,376)和抗病 毒剂(如,5，877,213和5,710,178)的用途。WO9856370和US6,207,195公开了用包含4-苯基丁酸钠的纳米球通 过CFTR基因治疗法来治疗嚢性纤维变病。美国专利申请2003/0195255公开了 口服给药4-苯基丁酸钠来治疗 伴随着慢性肝性脑病发生的精神功能失常的方法，该方法的建议用量为 最初的1-2小时内约200-300mg/kg, —天内分三次服用，每次用量相等； 而成人的用量为3-12g/m2。鉴于4-苯基丁酸钠及相关化合物的合成，上 述某些方法利用经取代的丙二酸酯。WO9901420和WO9503271各自公开了制备经取代的氨基丙二酸和 由丙酸的乙基酯制备a氨基取代的丙酸的方法。利用各种试剂由取代的丙二酸酯制备经取代的丁酸的方法公开在如下几个公开的研究论文中 J.Med, Chem., 47(12), 3282-3294, 2004; Bioorg & Med Chem., 11(1) 113-121, 2003; J. Med. Chem., 46(10), 2008-2016, 2003本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物液体组合物，该组合物含有：４－苯基丁酸钠在含水介质中的溶液，浓度至少为约３００ｍｇ／ｍＬ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CN乔布德维拉坎，RJJ穆蒂亚，
申请(专利权)人：纳文塔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]