用于治疗冠状病毒、流感和急性呼吸窘迫综合征的方法和组合物技术

提供了一种治疗冠状病毒例如COVID 19、流感和ARDS的方法。将包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂与5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗冠状病毒、流感和急性呼吸窘迫综合征的方法和组合物
[0001]本专利技术专利申请要求2021年8月10日提交的美国专利申请序列号17/398,156和2020年10月10日的美国临时专利申请号63/063,528的专利和优先权，所述专利申请以引用的方式并入本公开中。


[0002]本专利技术涉及用于治疗冠状病毒诸如COVID
‑
19、其类似物、后代和变体、流感和急性呼吸窘迫综合征的方法和组合物。

技术介绍

[0003]目前不存在用于COVID
‑
19或未来出现的新冠状病毒的一致护理标准并且许多当前开发集中于可以停止病毒传播的想法的抗病毒活性的疫苗接种开发。在COVID
‑
19冠状病毒进程期间一个死亡原因是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，其为充当气体交换器的肺的急性衰竭。ARDS并非疾病，而是具有多种原因并可由败血症、创伤、手术并发症、大量输血或胃部内容物抽吸所触发的综合征。ARDS也由病毒感染(冠状病毒、汉他病毒、疱疹病毒和流感病毒)引起。当前COVID
‑
19冠状病毒大流行前，美国ARDS的发生率为每年200,000位患者，死亡率为22
‑
33％。尚不存在完全发展的ARDS的有效治疗，这是当COVID
‑
19冠状病毒发展到形成ARDS和对除肺以外的器官的损伤时会导致死亡的原因。本专利技术的ARDS治疗由低体积机械通风和静脉内流体的保守性管理组成。避免出现ARDS的最好机会是预防败血症或弥漫性肺泡损伤进展成完全发展的威胁生命的ARDS。在许多患者中后，ARDS之后发生肾衰竭并且有时发生多器官衰竭。存在用于早期干预的治疗窗口，即向处于发展ARDS的风险下的患者施用药物，因为发展ARDS的中值时间为住院后的2
‑
7天。对于COVID
‑
19冠状病毒患者，时间窗口通常为数天。感染COVID
‑
19的患者当他们患有发热、肺浸润和高C反应性蛋白(CRP)水平时并且当他们患有副发病变如心血管疾病或慢性肺病时就处于风险下(25)。
[0004]研究表明，COVID
‑
19冠状病毒具有三个阶段，如附图的图1所示：第1阶段
‑
早期感染，第2阶段
‑
肺部阶段，以及第3阶段
‑
过度炎症阶段。在早期感染期间，患者具有轻度症状，包括发热、干咳、疲劳、肌痛、头痛、呼吸困难以及(在约50％患者中)GI症状诸如恶心和呕吐或腹泻。在肺部阶段中，患者经历呼吸短促(呼吸困难)和血氧不足以及胸部图像上的异常浸润、转氨酶升高、低正常原降钙素。在过度炎症阶段中，患者经历ARDS、全身性炎症反应综合征(SIS)和由于血栓栓塞现象的多器官功能障碍(肾脏、心脏、肝脏、CNS)。在该灾难性阶段中，炎症标志物(IL
‑
1、IL
‑
6和IL
‑
8)升高，肌钙蛋白泄漏指示心肌损伤并且NT
‑
proBNP升高反映心肌机能不全。疾病进展并且严重性从第1阶段进展到第2阶段到第3阶段。在第3阶段中，许多患者死亡(25)。
[0005]COVID
‑
19并不总导致严重疾病。实际上，据估计，小百分比的感染病毒的患者需要住院。对于住院患者，死亡的百分比根据患者年龄和任何预先存在的病状而变化。对于进展到该疾病的第2阶段和第3阶段的那些患者，死亡概率相当高。COVID
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19疾病的致命性器官
临床表现为大急性肺损伤伴有或不伴有肺动脉高血压(19)，导致呼吸衰竭和心血管受累，导致心力衰竭(引用1
‑
5)。潜在两种临床表现为由多种细胞/细胞相互作用驱动的炎症和原位血栓形成，后者为内皮细胞炎症的结果。
[0006]通常可接受的是，患有COVID
‑
19诱导性疾病且患有合并症的老年患者和免疫受损的患者可能发展严重疾病并且死亡是由于肺衰竭和心脏衰竭以及多器官衰竭。根据Li等人(3)的研究，肺以外的大部分常见器官损伤为心脏损伤。尽管心脏损伤的精确机制并不完全清楚，但压倒性的免疫炎症反应和细胞因子风暴是最可能的原因。多达8％的严重疾病患者表现出肌钙蛋白泄漏，从而反映了心肌组织损伤。在儿童中，已经认识到了血管系统的Kawasaki样炎症。虽然最初已发现II型肺泡细胞和巨噬细胞被COVID
‑
19感染，但现在还已知内皮细胞被感染。已认识到血栓临床表现导致急性冠状动脉综合征；也已经描述了心肌炎和致命性心律失常(1,2,4)。
[0007]由COVID
‑
19发展的心脏衰竭和肺衰竭综合征所共有的症状为发炎内皮(内皮可以被认为是器官并且值得注意的是，身体内任何位置处的最大数目的内皮细胞是在肺中)，其变成多种细胞类型集合体的聚集地，从而堵塞血管和毛细管(不仅是巨噬细胞，而且是来自这些集合体的血小板、嗜中性粒细胞和红血球)。我们将“血管内炎症”的病理学关键性机制定义为粘附至发炎内皮细胞的多细胞聚集体的形成。
[0008]实验性COVID
‑
19
‑
感染的恒河猴发展了急性肺损伤，其特征在于大血管周淋巴细胞集群和填充有巨噬细胞和嗜中性粒细胞的肺泡(6)。
[0009]人类研究检查了来自患有严重肺损伤的COVID
‑
19感染的患者的支气管肺灌洗液(BALF)并且报告了多种炎症细胞的存在，许多这些炎症细胞是骨髓来源的，如骨髓样树突细胞、巨大细胞、浆细胞和T淋巴细胞。作者描述了高度促炎性巨噬细胞微环境以及表现NF
‑
κB和STAT 1和STAT2的M1和M2巨噬细胞的存在(7)。NF
‑
κB为负责转录许多编码炎性介质的基因的主要转录因子。
[0010]其他最新文章讨论了氧化剂应激的作用(8,9)。在血管内炎症的上下文中，预期产生活性氧并且了解其细胞损伤可能性。虽然本专利技术未解决COVID
‑
19相关性肺损伤是否是ARDS的特殊形式，但是毫无疑问炎症，包括血管内炎症，在引起器官损伤方面起作用，并且患者的死亡如果不与ARDS相同，也是与其类似的。Ackermann等人(24)的最新报告说明了血管损伤和微血栓。
[0011]附图的图3说明了血管内炎症环境。该图3描绘了肺导管内以及可能还有冠状血管内的细胞
‑
细胞相互作用并且可能适用于严重COVID
‑
19疾病中发生的血管内事件。存在若干途径，藉由这些途径败血症诱导对内皮的损伤。败血症上调内皮上选择素(P
‑
选择素和E
‑
选择素)的表达，活化的白血球(嗜中性粒细胞和单核细胞)和血小板聚集体可以粘附至所述内皮并且诱导内皮通透性增加。还包括嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NETS)和组蛋白释放的潜在作用以及嗅质蛋白4、脂质运载蛋白2和CD 24，以及嗜中性粒细胞的主要产物细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的冠状病毒或流感的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂和至少一种共药物，其中所述冠状病毒为COVID
‑
19、COVID 19的突变体、另一种冠状病毒或与Covid 19或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)具有类似作用机制的变体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述铜螯合剂包含根据以下的四硫代钼酸盐：X(MoS4)，其中：X为(2Li)
+2
、(2K)
+2
、(2Na)
+2
、Mg
+2
、Ca
+2
或{[N
+
(R1)(R2)(R3)(R4)][N
+
(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H或选自由以下组成的组的任选地取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基；并且R4和R8是不存在的或独立地为H或选自由以下组成的组的任选地取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。4.根据权利要求1所述的方法，其中包含四硫代钼酸盐的所述铜螯合剂与所述共药物一样口服施用。5.根据权利要求4所述的方法，其中包含四硫代钼酸盐的所述铜螯合剂以延迟释放制剂口服施用，所述延迟释放制剂在所述口服形式经过胃后释放包含四硫代钼酸盐的所述铜螯合剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中包含四硫代钼酸盐的所述铜螯合剂静脉内施用并且所述共药物口服施用或通过吸入施用。7.一种组合物，所述组合物包含：铜螯合剂，所述铜螯合剂包含四硫代钼酸盐；5
‑
脂氧合酶抑制剂，所述5
‑
脂氧合酶抑制剂选自乙胺嗪(DEC)和齐留通；至少一种其他活性剂，所述至少一种其他活性剂可选自由以下组成的组：选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、黄芩苷、氟伏沙明、蟾蜍灵、萝卜硫素、槲皮素、姜黄素、NF
‑
κB抑制剂、芹黄素、吲哚
‑3‑
甲醇、营养基因组学NRF2活化剂、NF
‑
κB抑制剂、前列环素类似物；以及用于药物递送的药学上可接受的载体。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述铜螯合剂包含根据以下的四硫代钼酸盐：X(MoS4)，其中：X为(2Li)
+2
、(2K)
+2
、(2Na)
+2
、Mg
+2
、Ca
+2
或{[N
+
(R1)(R2)(R3)(R4)][N
+
(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H或选自由以下组成的组的任选地取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基；并且R4和R8是不存在的或独立地为H或选自由以下组成的组的任选地取代的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、烷基芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂
环烷基烷基。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物呈静脉内形式或口服形式。11.根据权利要求7所述的组合物，其中所述口服形式是延迟释放制剂，所述延迟释放制剂释放所述铜螯合剂，所述铜螯合剂包含(a)在四硫代钼酸盐的所述口服形式穿过胃之后的四硫代钼酸盐和(b)在胃中或在所述其他活性剂穿过胃之后释放的至少一种其他活性剂。12.一种治疗有需要的患者的冠状病毒或流感的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂和治疗有效量的至少一种或两种选自由以下组成的组的活性剂：选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、乙胺嗪(DEC)、齐留通、氟伏沙明、萝卜硫素、芹黄素、吲哚
‑3‑
甲醇、黄芩苷、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、营养基因组学NRF2活化剂、NF
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κB抑制剂和前列环素类似物以及Applied Therapeutics醛糖还原酶抑制剂AT
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001，其中所述冠状病毒为COVID
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19、COVID
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19的突变体、与COVID
‑
19具有类似作用机制的另一种冠状病毒或ARDS。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述冠状病毒为COVID
‑
19、COVID 19的突变体、与COVID
‑
19具有类似作用机制的另一种冠状病毒或ARDS。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述铜螯合剂包含根据以下的四硫代钼酸盐：X(MoS4)，其中：X为(2Li)
+2
、(2K)
+2
、(2Na)
+2
、Mg
+2
、Ca
+2
或{[N
+
(R1)(R2)(R3)(R4)][N
+
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【专利技术属性】
技术研发人员：诺伯特，
申请(专利权)人：瑞沃斯帕有限责任公司，
类型：发明
国别省市：