一种用于顺铂耐药肿瘤谷氨酰胺干扰疗法的纳米药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种用于顺铂耐药肿瘤谷氨酰胺干扰疗法的纳米药物及其制备方法和应用，所述纳米药物包括种子内核和双亲性外壳。所述种子内核包括顺铂和谷氨酰胺抑制剂6

【技术实现步骤摘要】
一种用于顺铂耐药肿瘤谷氨酰胺干扰疗法的纳米药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于纳米材料
，涉及一种用于顺铂耐药肿瘤谷氨酰胺干扰疗法的纳米药物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]顺铂是第一种基于铂的抗癌疗法，在对抗多种癌症类型中起着关键作用，包括肺癌、睾丸癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌等。然而当今全球癌症顺铂治疗耐药病例不断增加，其中细胞内谷胱甘肽(GSH)与顺铂结合导致药物失活是肿瘤产生顺铂耐药的主要原因之一。临床上克服肿瘤顺铂耐药的策略主要是通过采取多药联合化疗的方式。但化疗小分子药物并无靶向性，联合治疗通常会不可避免地引起全身毒副作用增强。另一种策略是使用纳米载体进行顺铂的转运，纳米载体通过增强的渗透和保留(EPR)效应在肿瘤组织中积累，但EPR效应的效果有限，其治疗效果并不理想。因此，当前临床克服肿瘤顺铂耐药的策略面临着全身毒副作用大和药物利用度偏低等重大挑战，如何开发能够特异性抑制肿瘤顺铂耐药的新型治疗策略是本技术拟解决的关键问题之一。
[0003]对于肿瘤细胞来说，即使在氧气存在的情况下，葡萄糖也会被一系列的酶催化产生乳酸，而不是被完全氧化成二氧化碳，这种现象称作Warburg效应。肿瘤细胞可能消耗超过维持其生长和增殖所必需的葡萄糖，而Warburg代谢为肿瘤细胞提供了细胞外优势，促进细胞外葡萄糖的消耗，从而限制T细胞对葡萄糖的利用，致使肿瘤浸润T细胞功能失调。然而，近期有研究表明，在肿瘤微环境中，营养物质的供给没有受限，葡萄糖并不是限制性因素。在一系列癌症模型中，髓系细胞对肿瘤内葡萄糖的吸收最多，其次是T细胞和肿瘤细胞。相比之下，肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取量最大，细胞内在程序驱动肿瘤细胞优先获取谷氨酰胺。谷氨酰胺是一种丰富而多功能的营养物质，参与能量形成、氧化还原稳态、大分子合成和肿瘤细胞的信号传递等。因此，靶向谷氨酰胺代谢可以作为一种特异性策略来阻碍肿瘤细胞的生长，也是在研发新型临床癌症治疗方法中的一个非常具有潜力的药物靶点。
[0004]谷氨酰胺是细胞内合成谷胱甘肽的重要来源物质，而谷胱甘肽是导致顺铂耐药的主要原因之一。6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸(DON)是一种谷氨酰胺抑制剂，能够抑制以谷氨酰胺为底物的酶，从而抑制细胞内谷氨酰胺代谢，减少谷胱甘肽生成。将6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸与顺铂联合应用有望增加顺铂的抗肿瘤活性，阻碍顺铂耐药肿瘤细胞的生长。但是简单地将两种药物混合会不可避免地增加药物对机体的毒副作用，很难获得理想的治疗效果。因此，需要通过一个良好的药物递送系统来有效递送顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸以获得较好的治疗效果。
[0005]限制纳米药物向临床转化的障碍之一为对包裹药物的可控释放，通过外加刺激或利用肿瘤微环境是实现药物特异性释放的有效方法之一。缺氧是恶性实体肿瘤的重要特征，并且在单细胞水平上，顺铂耐药肿瘤细胞比顺铂敏感肿瘤细胞呈现出氧含量更低的特点。因此，如何利用顺铂耐药肿瘤细胞缺氧的特征设计一种肿瘤缺氧响应实现药物释放的
纳米药物，提高化疗药物对肿瘤的治疗效果，并降低其毒副作用，也是本技术拟解决的关键问题之一。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于顺铂耐药肿瘤的谷氨酰胺干扰疗法纳米药物及其制备方法和应用。本专利技术能够在顺铂耐药肿瘤细胞缺氧环境下实现包裹药物的特异性释放，释放出的药物对肿瘤具有协同抑制效果，有效降低肿瘤的顺铂耐药性。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种谷氨酰胺干扰疗法纳米药物(PD@HN)，所述纳米药物包括种子内核和双亲性外壳。其中，所述种子内核包括顺铂和谷氨酰胺抑制剂6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸(DON)，所述双亲性外壳为疏水分子2
‑
硝基咪唑(NI)修饰的亲水高分子透明质酸(HA)。
[0009]本专利技术中，所述2
‑
硝基咪唑修饰的透明质酸(HA
‑
NI)的制备步骤如下图所示：
[0010][0011]本专利技术中谷氨酰胺干扰疗法纳米药物PD@HN以缺氧敏感的2
‑
硝基咪唑修饰的透明质酸为双亲性载体，以药物顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸作为治疗剂，通过亲疏水作用双亲性载体包裹治疗剂自组装成纳米药物。通过顺铂耐药肿瘤细胞的缺氧环境使载体上疏水分子2
‑
硝基咪唑转变为亲水分子2
‑
氨基咪唑促进纳米药物结构解散，实现药物在顺铂耐药肿瘤部位的特异性释放。
[0012]释放出的6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸能够有效抑制肿瘤细胞内谷氨酰胺代谢，减少谷胱甘肽生成，从而减少因与谷胱甘肽结合导致的顺铂药物失活，提高顺铂对肿瘤细胞的杀伤效果，逆转肿瘤顺铂耐药，阻碍肿瘤生长。
[0013]通过上述双亲性载体的转变过程，可以保证包裹药物在循环中的稳定性，并且使药物具有缺氧响应性和对肿瘤的靶向作用，降低对正常组织和细胞的毒副作用。
[0014]包裹药物顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸的联合使用，可以起到协同作用，增强对顺铂耐药肿瘤的抑制效果。
[0015]优选地，所述谷氨酰胺干扰疗法纳米药物中顺铂的载药率为7.8～8.0％，例如7.8％、7.9％、7.95％、8.0％等。
[0016]优选地，所述谷氨酰胺干扰疗法纳米药物中6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸的载药率为0.5～0.6％，例如0.5％、0.54％、0.58％、0.6％等。
[0017]优选地，所述谷氨酰胺干扰疗法纳米药物中顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸的摩尔比为(2～8):1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1等，优选为8:1。
[0018]优选地，所述纳米药物中2
‑
硝基咪唑修饰透明质酸的接枝率为10.8～11.2％，例如10.8％、10.9％、11％、11.1％、11.2％等。
[0019]优选地，所述纳米药物的平均粒径为10～20nm，例如10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于顺铂耐药肿瘤谷氨酰胺干扰疗法的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物包括种子内核和双亲性外壳；所述种子内核包括顺铂和谷氨酰胺抑制剂6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸，所述双亲性外壳为疏水分子2
‑
硝基咪唑修饰的亲水高分子透明质酸；在水相环境中所述双亲性外壳包裹所述种子内核形成纳米颗粒，所述纳米颗粒经自组装制得。2.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中顺铂的载药率为7.8～8.0％。3.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中的6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸载药率为0.5～0.6％。4.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中包裹的顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
L
‑
正亮氨酸的摩尔比为(2～8):1。5.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物中2
‑
硝基咪唑修饰透明质酸的接枝率为10.8～11.2％。6.根据权利要求1所述的纳米药物，其特征在于，所述纳米药物的平均粒径为10～20nm。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2
‑
硝基咪唑与透明质酸发生缩合反应得到双亲性载体材料2
‑
硝基咪唑修饰的透明质酸，而后双亲性载体材料2
‑
硝基咪唑修饰的透明质酸与顺铂和6
‑
重氮
‑5‑
氧代...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈静，胡京汇，张佳颖，刘钰榕，王春华，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：