制备纤维蛋白原受体拮抗剂的方法技术

本发明专利技术是一种制备下式化合物的高效合成法，其中：Ｒ↑［１］为含有１或２个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为Ｎ；或ＮＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］为Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基；ｍ为２－６的整数；Ｒ↑［４］为芳基、Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［４－１０］芳烷基。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1991年8月30日提交的美国申请750，647描述了纤维蛋白原受体拮抗剂及制备按本专利技术方法所制备的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法。具体地说，下式化合物是按一种11步法制备的 这一方法涉及有潜在危害的NaH/DMF的生成，以便生成醚，该方法需要一个色谱纯化步骤。Singerman等(J.Heterocyclo Chem.374，1966)描述了一种制备4-(4-吡啶基)丁基氯的方法，该方法需6步。而本专利技术方法只需一步便可制得这种化合物。Solar等(J.Org.Chem.311996，1966)描述了酪氨酸的O-烷基化。但本专利技术所述的N-磺酰化酪氨酸的选择性O-烷基化还没有先例。本专利技术是制备下式化合物的一种高效合成法 其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;m为2-6的整数;R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基。本专利技术是一种制备下式的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法 其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;m为2-6的整数;R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基;该方法包括如下步骤 在乙腈中，用R4SO2Cl使酪氨酸或酪氨酸衍生物(1-1)进行由二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)介导的磺酰化，得到相应的磺酰胺(1-2); 使甲基化的R1(1-3)与正丁基锂反应，然后用一端带Br、另一端带Cl的直链烷基淬灭，得到R1(CH2)mCl(1-4); 将(1-2)加到(1-4)中，优选在约65℃，在非质子性极性溶剂中，在碱性氢氧化物(优选3N KOH)中进行苯酚的O-烷基化反应，所述非质子性极性溶剂的例子有1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(N-MP)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)、四甲基脲(TMU)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，优选高度非质子性的溶剂，如DMPU或DMSO，更优选的是DMSO。R1为吡啶时，用Pd/C在乙酸中实现选择性氢化。 最好是，本专利技术是制备式Ⅰ化合物的一种高效合成法 该合成法采用三甲基甲硅烷基作临时保护，从而能够用L-酪氨酸本身以一釜合成法进行选择性磺酰化。该合成法优选采用以下条件1)用4-甲基吡啶作为哌啶的潜伏形式(这样便不需要保护基)，并借助4-甲基吡啶基锂用3-溴-1-氯丙烷进行三碳同系物化反应;2)用BSTFA进行(L)-酪氨酸的临时双-O，O′-甲硅烷基化，从而用n-BuSO2Cl进行选择性N-磺酰化，以高收率一步得到磺酰胺并避免了外消旋作用;3)利用简单试剂即碱水溶液(NaOH或KOH，优选3N KOH)，在DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)或DMSO中以高收率选择性地形成苯基醚;4)在酪氨酸环存在下，用Pd/C在乙酸中进行吡啶环的选择性氢化。本专利技术的合成法使用廉价的原料和试剂，避免了先有技术使用有潜在危害的NaH/DMF混合物诱导醚生成的加工步骤。先有技术需要一个色谱纯化步骤，而本专利技术的合成法无需这种色谱纯化。步骤1N-n-BuSO2-(L)-酪氨酸(2)取配有机械搅拌器、冷凝器、氮气入口、HCl捕集器、加热装置和温度计探头的50升四颈圆底烧瓶，用氮气吹扫过夜，然后装入L-酪氨酸(1040g，5.74摩尔)(1)、CH3CN(20.8升)、N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟甲基乙酰胺(3103g，12.054摩尔)。将该悬浮液于85℃加热至轻微回流2小时。所得的澄清溶液经1H NMR鉴定主要是O，O′-二(三甲基甲硅烷基)-(L)-酪氨酸，将其冷却到40℃，在30分钟内缓慢加入吡啶(544.84g，6.888摩尔)和n-BuSO2Cl(989.0g，6314摩尔)。然后使反应混合物在70℃下熟化3小时，再于室温下熟化14小时。在分批浓缩器中除去几乎所有的溶剂，所得的油状残余物用15%KHSO4(20.8升)处理，并剧烈搅拌1小时。混合物用乙酸异丙酯(3×6.2升)萃取。有机层合并后用EcosorbTMS-402(3.12kg)处理，并在室温下搅拌过夜。过滤除去EcosorbTM，滤饼用乙酸异丙酯(4.2升)洗涤。将滤液蒸发至干，将所得的黄色油状物溶解在热乙酸乙酯(45-50℃，1.25升)中。搅拌下向溶液中缓慢加入己烷(3.74升)，所得浆液在室温下搅拌过夜。过滤收集固体物，滤饼用乙酸乙酯/己烷(0.2升/1.89升)洗涤。真空干燥后，得到1457g(84%)白色固体状的(2)。HPLC测定99.6%(面积);保留时间＝7.55分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸为4.6mm×25cm;220nm;1.5ml/分;10分钟内线性梯度10-90%A，A＝CH3CN，B＝0.1%H3PO4水溶液;mp＝125-126.5℃;25D＝-25.2°(c 0.80，MeOH);MS(EI)m/z 301(M+).1H NMR(CD3OD)δ0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(m，2H)，1.45(m，2H)，2.61(t，J＝7.9Hz，2H)，2.73(A of ABX，JAB＝13.8Hz，JAX＝9.8Hz，1H)，3.07(B of ABX，JBA＝13.8Hz，JBX＝4.7Hz，1H)，4.07(X of ABX，JXA＝9.8Hz，JXB＝4.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H).13C NMR(CD3OD)δ13.9，22.5，26.5，39.1，54.1，59.5，116.3，129.2，131.6，157.5，175.3.元素分析计算值 C13H19O5SNC，51.81;H，6.35;N，4.65;S，10.64.实测值C，51.73;H，6.28;N，4.60;S，10.82.步骤24-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐(4)制备4-(4-吡啶基)丁基氯时，必须将4-甲基吡啶和正丁基锂在40℃下加热2小时，以使正丁基锂完全消耗。如果不加热，部分未反应的正丁基锂会与3-溴-1-氯丙烷发生金属转移反应，生成正丁基溴，后者则与4-甲基吡啶基锂反应生成4-戊基吡啶。将4-甲基吡啶基锂在≤-65℃下反向加入到3-溴-1-氯丙烷中，对于避免双烷基化产物1，5-二(4-吡啶基)戊烷的生成是很关键的。完全清除THF和水对顺利生成盐酸盐是很重要的，因为THF能与HCl反应生成4-氯丁醇，从而使盐酸盐的溶解度增加而降低其回收率;而有水存在时则由于水合物的胶状性质而使盐酸盐很难过滤。采取这些预防措施后，4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐(4)的制备收率为92%，纯度为98%。取配有机械搅拌器、冷凝器、带侧臂加料漏斗和温度计探头的22升四颈圆底烧瓶，用氮气吹扫过夜。加入THF(4.1升)和4-甲基吡啶(838.2g，9.0摩尔)，并将该批物料冷却到≤-70℃。缓慢加入正丁基锂的己烷溶液(1.41M，7.02升)，同时保持内部温度≤-50℃。加料过程耗时约1小时，得到带有一些沉淀物的橙色溶液。反应在0℃下进行时，观察到收率明显下降，而杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物的方法：＊＊＊其中：Ｒ↑［１］为含有１或２个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为Ｎ；或ＮＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］为Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基；ｍ为２－６的整数；Ｒ↑［４］为芳基、Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［４－１０］芳烷基；该方法包括如下步骤：ａ）＊＊＊用Ｒ↑［４］ＳＯ↓［２］Ｃｌ使酪氨酸或酪氨酸衍生物（１－１）进行由二（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺（ＢＳＴＦＡ）介导的磺酰化，得到相应的磺酰胺（１－２）；ｂ）＊＊＊使甲基化的Ｒ↑［１］与正丁基锂反应，然后用一端带Ｂｒ、另一端带Ｃｌ的直链烷基淬灭，得到Ｒ↑［１］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃｌ；ｃ）＊＊＊＊＊＊将（１－２）加到（１－４）中，在高极性非质子性溶剂中，在碱性氢氧化物水溶液中进行苯酚的Ｏ－烷基化反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JYL钟，DL休斯，D赵，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]