本发明专利技术公开了一种↑［９９］Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物，通式为↑［９９］Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ（ＮＭＸＴ）↓［２］，式中ＮＭＸＴ代表一类含有硝基咪唑类黄原酸盐化合物。该配合物以［↑［９９］Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ］↑［２＋］为中心核，具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中Ｔｃ≡Ｎ键中的Ｎ原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。↑［９９］Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ（ＮＭＸＴ）↓［２］配合物的放射化学纯度高、稳定性好、在肿瘤中有较高的摄取值和良好的滞留，肿瘤／肌肉比值较高，广泛应用于人体和动物器官的肿瘤显像，是一种有推广应用价值的新型肿瘤乏氧显像剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到99TcmN核标记的放射性药物化学和临床核医学
，特别是涉 及到一种"Tc'"N核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物及制备方法和应用。
技术介绍
组织氧水平的降低是临床上许多疾病的特征，了解确定组织氧水平对疾病的诊断十 分重要。用核医学显像技术进行乏氧组织显像的方法简便易行，非常适于临床研究。乏 氧组织显像剂能选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，并通过核医学SPECT或PET显像， 探测组织缺氧程度，直接提供组织存活但有功能障碍的依据，这些信息在临床诊断决策 中起到重要作用。目前，研究的乏氧组织显像剂一般可以分为硝基咪唑类和非硝基咪哔 类。在硝基咪唑类乏氧组织显像剂中， 一般认为硝基咪唑基团为亲乏氧组织的靶向基团， 因此，研究含有硝基咪唑官能团配合物成为探求新型肿瘤乏氧显像剂的一条途径。到目 前为止，研究较多的"Tc'n标记的硝基咪哗类肿瘤显像剂主要有:"Tc'"德S181321 (Ballinger JR， Kee JWA, Rauth AM. In vitro and in vivo evaluation of a technetium -99m-labeled 2-nitroimidazole (BMS181321) as a marker of tumor hypoxia . J Nucl Med 1996,37:1023-1031.); 99Tcm-N2IPA (Taiwei Chu， Rujun Li, Shaowen Hu, Xinqi Liu， Xiangyun Wang. Preparation and biodistribution of technetium -99m-labeled 1-(2-nitroimidazole-l-yl)-propanhydroxyiminoamide (N2IPA) as a tumor hypoxia marker . Nucl Med Biol 2004,31:199-203):还有"Tcm-BMS 194796, 99Tcm-RP435， "Tcm-MAG3-硝 基咪唑，99Tcm-N4IPA, 99TcmN(NIET)2,99Tcm-DTPA-甲硝基，"Tcm-EC-甲硝基， "Tcm-MNZCAA，"Te'"-甲硝哒唑黄原酸盐，"Tcm-MN-RPMA,"Tc气(CO)r甲硝唑IDA等' 上述肿瘤乏氧显像剂存在肿瘤摄取值偏低，肝摄取值偏高等缺点。由于"TcmN三重键 具有很高的化学稳定性，而且其相应的配合物的生物分布性质与3+核或 +核配合物有明显不同，因而"TcmN核配合物研究成为人们关注的焦点 之一。尤其是以SDH作为N^离子给予体，SnCl2作为还原剂在室温下成功制备得 到2+中间体的方法取得突破，为2+放射性药物的研究和应用奠3定了坚实的基础。如何将含有硝基咪唑靶向基团转化为可与"Tc'"N络合的黄原酸盐配 体，然后制备相应的"Tc'"N核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物来用作新型肿瘤乏氧 显像剂，是当前本
需要解决的重要课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤乏氧显像领域的 99TcmN核标记的硝棊咪唑类黄原酸盐配合物，同时还提供99TcmN核标记的硝基咪啤类 黄原酸盐配合物的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案种"Tc'"N核标记硝基咪唑类黄 原酸盐配合物，通式为99TcmN(NMXT)2，其结构式如下O，N P ,N02、， ，S、,S、-(CH2),，Q~(\ X》~0(CH2)n—，其中，R=-H、 -CH3; n=2、 3。 该配合物以["Tc'"Nf+为中心核，具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中 Tc^N键中的N原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底 面的四个点。"Tc'"N(NMXT)2配合物的制备方法如下 (l)配体NMXT的合成将适量的硝基咪唑和无水碳酸钾悬浮于适量的乙腈中，加入2-溴乙醇或3-溴丙醇， 加热回流4h，溶液由浑浊变澄清。过滤，然后蒸除溶剂，得到黄色油状物；将适量黄色 油状物溶于丙酮中，加入氢氧化钠，在冰水浴下加入CS2，反应2-8h,有棕色固体吸出； 过滤，重结晶得棕红色固体粉木。其合成路线为02N、 02N、 02Nn/》B夠n、 NO(CH2)n0H"2+廳> N、；N(CH2)nOCS2Na(2)99TcmN(NMXT)2配合物的制备4将37~740MBq的99Tcm04—淋洗液l-5mL加入到SDH冻干药盒中，充分摇匀，固体 完全溶解后，室温下(2(K30 。C)反应15~30分钟得到^+中间体溶液将1 mL浓 度为lg/L的NMXT水溶液加入到上述["TcmN;h,， +中间体溶液中，混匀后在室温下 (20 30。C)静置15~30分钟，即得到本专利技术所述的"TcmN(NMXT)2配合物。上述步骤(l)中，当R是-H， n为2时，歩骤(2)制得的是分子式为"TcmN(EtNMXT)2 的"Tc'"N核标记的硝基咪唑类黄原酸盐配合物；上述歩骤(l)中，当R是-CH3， n为2 时，步骤(2)制得的是分子式为99TcmN(EtMNMXT)2的99TcmN核标记的硝基咪哗类黄原 酸盐配合物；上述步骤(l)中，当R是-H， n为3时，歩骤(2)制得的是分子式为 99TcmN(PrNMXT)2的99TcmN核标记的硝基咪哔类黄原酸盐配合物；上述歩骤(l)中，当R 是-CH3， n为3时，歩骤(2)制得的是分子式为"Tc'"N(PrMNMXT)2的wTCmN核标E的 硝基咪唑类黄原酸盐配合物。上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。 通过上述方法合成的99TcmN(NMXT)2，其放射化学纯度大于90%。本专利技术所述的"TcmN(NMXT)2配合物是一种新型的肿瘤乏氧显像剂，其中，NMXT 代表一类含有硝基咪唑类黄原酸盐化合物，其原理是含有硝基咪唑靶向基团的配合物 有亲乏氧组织的性质；通过对荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明，99TcmN(EtNMXT)2、 q9TcmN(EtMNMXT)2、 99TcmN(PrNMXT)2、 "TcmN(PrMNMXT)2在肿瘤中都有较高的摄取 和较好的滞留，血清除快，肿瘤/血比值较好，可以成为新型的肿瘤乏氧显像剂。将9yTc'"N(EtNMXT)2， "TcmN(EtMNMXT)2 ， 99TcmN(PrNMXT)2 ， 99TcmN(PrMNMXT)2 ， "Tcm-BMS181321和"Tcm-N2IPA在荷瘤小鼠体内生物分布数据比较，结果见表l。 表l "TcmN(EtNMXT)2， 99TcmN(EtMNMXT)2， 99TcmN(PrNMXT)2 ， 99TcmN(PrMNMXT)2， "Tc'"-BMS181321和"Tc'"-N2IPA在荷瘤小鼠体内生物分布数据比较(％ID/g， 2h p.i.)配合物肿瘤肿瘤/肌肉肿瘤/血肿瘤模型99Tcm-BMS1813210.55±0,082.630.31KHT99Tcm-N2IPA0.49±0.076.661.00S掘99TcmN(PrMNMXT)21.26±0.270.60本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种［９９］↑Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ核标记硝基咪唑类黄原酸盐配合物，其特征在于：配合物的通式为［９９］↑Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ（ＮＭＸＴ）↓［２］，其结构式如下： ＊＊＊ 其中，Ｒ＝－Ｈ、－ＣＨ↓［３］；ｎ＝２、３。 该配合物以［［９９］ ↑Ｔｃ↑［ｍ］Ｎ］↑［２＋］为中心核，具有一个不规则的正方角锥型的几何构型，其中Ｔｃ≡Ｎ键中的Ｎ原子位于顶点位置，两个黄原酸盐配体分子提供的四个硫原子位于底面的四个点。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张俊波，于倩，刘青，杨胜，何艺宁，唐亭婷，杨琛琛，王学斌，唐志刚，张现忠，陆洁，
申请(专利权)人：北京师范大学，北京师宏药物研制中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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