衰老细胞裂解化合物和组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种试剂在制备治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的治疗剂中的用途，其中所述试剂选自A42548、A425619、α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】衰老细胞裂解化合物和组合物


[0001]本专利技术涉及具有选择性的衰老细胞裂解活性的化合物，即能够选择性地杀死衰老细胞而不杀死非衰老细胞的化合物。
[0002]更具体地说，本专利技术涉及用于治疗衰老相关疾病或病症的具有选择性的衰老细胞裂解化合物的用途，以及与之相关的组合物和方法。
[0003]本专利技术还提供一种使用本专利技术的具有选择性的衰老细胞裂解化合物和组合物减轻皮肤老化问题和老化的其他影响的方法。

技术介绍

[0004]在生活中，身体中的细胞会受到各种氧化、化学和放射性损伤。随着细胞老化，细胞会受到损伤。针对这种损伤，细胞大致遵循以下三种途径中的一种途径：
[0005]努力修复损伤；
[0006]经历程序性细胞死亡(“凋亡”)；或
[0007]经历复制性衰老。
[0008]修复损伤可以被认为是正常的事件过程：估计表明，每个细胞平均每天可能会发生多达60000起DNA损伤事件(“Epigenetic Reduction ofDNA Repair in Progression to Cancer”Carol Bernstein&Harris Bernstein,Published:November 18
th 2015；DOI:10.5772/60022)，通过DNA修复机制和其他细胞维护和修复过程的积极参与，可以将这些事件的影响降至最低。
[0009]细胞凋亡立即消除了因功能受损细胞引起的组织和器官损伤的风险，尽管如果许多细胞几乎同时终止，则存在损害组织结构的潜在风险。
[0010]衰老可能是一种降低功能受损细胞发生失控复制风险的进化机制，与凋亡相比，衰老细胞在其组织位置停留的时间更长。
[0011]有人认为，衰老细胞分泌的炎性细胞因子(“衰老相关分泌表型”或SASP)诱使免疫清除，进而以可控制的速度稳定去除这些细胞，保持组织连贯性。无论如何，随着年龄的增长，衰老细胞的募集逐渐超过其清除，因此老年组织中衰老细胞占的比例相当大。
[0012]SASP细胞因子的持续产生、更多细胞增强募集进入衰老以及这些衰老细胞群体的存在和活动的其他有害后果导致了多方面的衰老。2010年代中期的一组重要研究结果表明，选择性去除衰老细胞，从而消除其有害影响，能够明显恢复多种与年龄相关的生物标记物。
[0013]因此，选择性衰老细胞裂解(和选择性衰老停滞，即在不杀死衰老细胞的情况下阻止衰老细胞的有害活动)已成为治疗性生物老年学以及衰老细胞被认为在特定疾病(例如骨关节炎、纤维化等)发病机制中起主要作用的其他领域的主要研究焦点。
[0014]然而，不幸的是，目前几乎还没有已知同时有效(即在人类中以可行剂量递送)、选择性(即不杀死正常细胞)和清洁(即没有不可忍受的副作用)的衰老细胞裂解剂。
[0015]动物研究确定那维克拉(navitoclax)是一种衰老细胞裂解剂，诱导衰老细胞凋
亡，但对非衰老细胞的诱导较少。那维克拉(navitoclax)和A
‑
1331852可能在效力方面领先于该领域，但这些药物是或原本是作为抗癌药物使用，具有强烈的副作用，例如血小板减少症，这种疾病的特征是血液中血小板水平异常低，降低了血液的凝血能力，因此是一种出血素质。
[0016]现实中，这类副作用特性似乎不太可能允许这些分子中的任何一种开发作为抗衰老应用的选择性衰老细胞裂解剂。这些分子将主要由未患癌症的人服用，他们通常不会处于绝望的状态而导致从医学伦理学角度来看可以忍受这样的副作用。
[0017]因此，我们开始寻找适用于抗衰老应用的有效、选择性和清洁的衰老细胞裂解剂。此外，我们的目标是一种有效、清洁和选择性的衰老细胞裂解剂，它能非常普遍地杀死衰老细胞类型；并且不限于仅杀死少量衰老细胞类型。
[0018]已经从凋亡转到复制停滞的无序细胞的一个有趣的特征是，它们通常已经通过了几个凋亡检查点，但被多个强大的剩余检查点“保持”不凋亡。衰老细胞对已知衰老细胞裂解剂敏感性的另一个有趣的特征是它们表现出强烈的细胞类型效应。例如，一种特定的衰老细胞裂解剂分子可以很好地杀死衰老的成纤维细胞，但对衰老的成骨细胞的影响可以忽略不计。这些细胞类型敏感性效应是初步证据，表明这些不同的细胞类型并非都存在于一个共同的抗凋亡检查点，但可能存在许多不同的机制，通过这些机制，不同类型的细胞保持在“不”凋亡的复制性衰老中。
[0019]我们已经研究了可能会引导衰老细胞通过最后剩下的检查点进入凋亡的较小的分子家族和分子组合。这种方法预计不会影响正常细胞，因为正常细胞不会被保持在这些检查点之上。多种类型的癌细胞搜索可利用的抗凋亡机制空间以保持生存，这种空间将包括衰老细胞保持“不”凋亡的大多数或所有机制，因为癌细胞还必须找到避免自身凋亡机制的方法。因此，我们对癌症研究的可以在类似浓度下杀死多种癌细胞的促凋亡分子特别感兴趣。
[0020]国际专利申请No.WO 2018/215795(UKRI)描述了用于选择性杀死一种或多种衰老细胞的药物，包括强心苷元或糖苷，如哇巴因、地高辛和毒毛花苷K。

技术实现思路

[0021]我们现在发现，某些化合物具有选择性衰老细胞裂解活性，即能够选择性地杀死衰老细胞而不杀死非衰老细胞。
[0022]我们的实验结果表明，A42548、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、槲皮素和白藜芦醇都具有选择性的衰老细胞裂解活性(如附图所示)。
[0023]根据本专利技术的第一方面，提供一种试剂在治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的治疗中的用途，其中所述试剂选自A42548、A425619、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、去甲二氢愈创木酸、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。
[0024]本专利技术所述槲皮素应包括槲皮素的衍生物，例如3,5,7,3
’
,4
’‑
五羟基黄酮、EMIQ异槲皮素、槲皮素3
‑
O
‑
葡萄糖苷、槲皮素3
‑
O
‑
鼠李糖苷；槲皮素3
‑
O
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鼠李糖苷；槲皮素3
‑
O
‑
鼠李糖基
‑
(1
→
6)
‑
葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素
‑3‑
O
‑
β
‑
D
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葡糖苷酸和3
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甲基槲皮素。
[0025]本专利技术所述表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)应包括绿茶和/或绿茶提取物；以及它们的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种试剂在制备治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的治疗剂中的用途，其中所述试剂选自A42548、A425619、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、去甲二氢愈创木酸、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的用途，其包括制备减轻、缓解或改善衰老相关效应的治疗剂，其中所述试剂选自A42548、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的用途，其包括制备减轻、缓解或改善衰老相关效应的治疗剂，其中所述试剂选自A42548、α
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硫辛酸、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是A425619。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是A42548。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是α
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硫辛酸(ALA)。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是芹菜素。8.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是青蒿素。9.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是BML288。10.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是BTBHQ。11.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是盐酸氟奋乃静。12.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是和厚朴酚。13.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是LE300。14.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是厚朴酚。15.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是氯硝柳胺。16.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是烟酰胺。17.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是去甲二氢愈创木酸。18.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是白藜芦醇。19.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂是线粒体解偶联剂。20.根据权利要求19所述的用途，其中所述线粒体解偶联剂选自羰基氰化物
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对
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三氟甲氧基苯腙(FCCP)、羰基氰化物
‑
间
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氯苯腙(CCCP)、N5,N6
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双(2
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氟苯基)[1,2,5]恶二唑并[3,4
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b]吡嗪
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5,6
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二胺(BAM 15)和2,4
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二硝基苯酚(DNP)中的一种或多种。21.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述试剂包括A42548、A425619、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、硝唑尼特、去甲二氢愈创木酸、槲皮素和白藜芦醇中的两种或多种的组合。22.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述试剂包括A42548、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、硝唑尼特、槲皮素和白藜芦醇中的两种或多种的组合。23.根据权利要求21所述的用途，其中所述试剂是包含白藜芦醇和EGCG的组合。24.根据权利要求21所述的用途，其中所述试剂是包含厚朴酚和和厚朴酚的组合。25.根据权利要求21所述的用途，其中所述组合物包含白藜芦醇、EGCG和槲皮素的组
合。26.根据权利要求21所述的用途，其中所述试剂是包含和厚朴酚、厚朴酚和氯硝柳胺的组合。27.根据权利要求21所述的用途，其中所述试剂是包含和厚朴酚、厚朴酚和硝唑尼特的组合。28.线粒体解偶联剂作为试剂在制备治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的治疗剂中的用途。29.线粒体解偶联剂与衰老细胞裂解剂联合使用在制备治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的治疗剂中的用途。30.根据权利要求28或29所述的用途，其中所述线粒体解偶联剂选自羰基氰化物
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对
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三氟甲氧基苯腙(FCCP)、羰基氰化物
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间
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氯苯腙(CCCP)、N5,N6
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双(2
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氟苯基)[1,2,5]恶二唑并[3,4
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b]吡嗪
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5,6
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二胺(BAM 15)和2,4
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二硝基苯酚(DNP)中的一种或多种。31.一种组合物，其包含有效量的治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的试剂，其中所述试剂选自A42548、A425619、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、去甲二氢愈创木酸、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。32.根据权利要求31所述的组合物，其包含有效量的减轻、缓解或改善衰老相关效应的试剂，其中所述试剂选自A42548、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。33.根据权利要求31所述的组合物，其包含有效量的减轻、缓解或改善衰老相关效应的试剂，其中所述试剂选自A42548、α
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硫辛酸、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、槲皮素、白藜芦醇和线粒体解偶联剂中的一种或多种。34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是A425619(重组人蛋白)。35.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是A42548(重组人蛋白)。36.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是α
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硫辛酸(ALA)。37.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是芹菜素。38.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是青蒿素。39.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是BML288。40.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是BTBHQ。41.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是盐酸氟奋乃静。42.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是和厚朴酚。43.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是LE300。44.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是厚朴酚。45.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是氯硝柳胺。46.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是烟酰胺。47.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是去甲二氢愈创木酸。48.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是白藜芦醇。
49.根据权利要求31所述的组合物，其中所述试剂是线粒体解偶联剂。50.根据权利要求31至49中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括A42548、A425619、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、硝唑尼特、去甲二氢愈创木酸、槲皮素和白藜芦醇中的两种或多种的组合。51.根据权利要求31至49中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括A42548、α
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硫辛酸、芹菜素、青蒿素、BML
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288、BTBHQ、EGCG、盐酸氟奋乃静、和厚朴酚、LE300、厚朴酚、氯硝柳胺、烟酰胺、硝唑尼特、槲皮素和白藜芦醇中的两种或多种的组合。52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物包含白藜芦醇和EGCG的组合。53.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物包含白藜芦醇、EGCG和槲皮素的组合。54.根据权利要求51所述的组合物，其中所述试剂是包含厚朴酚和和厚朴酚的组合。55.根据权利要求51所述的组合物，其中所述试剂是包含和厚朴酚、厚朴酚和氯硝柳胺的组合。56.根据权利要求51所述的组合物，其中所述试剂是包含和厚朴酚、厚朴酚和硝唑尼特的组合。57.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物包含氯硝柳胺及与白藜芦醇、α
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硫辛酸(ALA)、烟酰胺(也称为尼克酰胺(NAM))、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和盐酸氟奋乃静中的一种或多种的组合。58.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物包含组合ABFGH。59.根据权利要求31至58中任一项所述的组合物，其包含BCL2/X抑制剂。60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述BCL2/X抑制剂包括那维克拉和A1331852中的一种或多种。61.根据权利要求31至60中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含二甲双胍。62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述组合物包含二甲双胍和一种或多种抗糖酵解剂。63.根据权利要求31至61中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂。64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂包括DMSO、癸基甲基亚砜、N
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十二烷基吡咯烷酮、癸醇、十二醇、有机酸(如油酸)、锌、维生素C和胡椒碱等中的一种或多种；以及它们的组合。65.根据权利要求64所述的组合物，其中所述生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂选自锌、维生素C和胡椒碱中的一种或多种；以及它们的组合。66.一种组合物，其包含有效量的治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的试剂，其中所述试剂是线粒体解偶联剂。67.一种组合物，其包含线粒体解偶联剂及有效量的治疗或缓解衰老相关疾病、病症或效应的试剂。68.根据权利要求66或67所述的组合物，其中所述线粒体解偶联剂选自羰基氰化物
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对
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三氟甲氧基苯腙(FCCP)、羰基氰化物
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间
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氯苯腙(CCCP)、N5,N6
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双(2
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氟苯基)[1,2,5]
恶二唑并[3,4
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b]吡嗪
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二胺(BAM 15)和2,4
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二硝基苯酚(DNP)中的一种或多种。69.根据权利要求31至68中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含可接受的赋形剂。70.根据权利要求31至69中任一项所述的组合物，其中衰老的衰老相关效应包括与年龄相关的皮肤问题、与阳光暴露相关的皮肤问题、与污染暴露相关的皮肤问题、与氧化应激相关的皮肤问题以及与生活方式选择(如饮食、酒精和/或吸烟)相关的皮肤问题。71.根据权利要求70所述的组合物，其中衰老的衰老相关效应包括与炎症性皮肤疾病和与自身免疫性疾病皮肤病相关的皮肤问题。72.根据权利要求31至70中任一项所述的组合物，其中衰老的衰老相关效应包括虚弱程度增加、弹性丧失、肌肉力量丧失、肌肉耐力丧失、能量丧失、认知锐度丧失、记忆丧失等73.根据权利要求31至70中任一项所述的组合物，其中衰老的衰老相关效应包括动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、阿尔茨海默病、肾小球硬化症/肾功能下降。74.根据权利要求71所述的组合物，其中衰老的衰老相关效应是与年龄相关的皮肤问题。75.根据权利要求74所述的组合物，其中与年龄相关的皮肤问题包括以下的一种或多种：下垂、皱纹、皮肤弹性、皮肤老化、皮肤水分、伤口、痤疮、皮肤变黑、皮肤变白、色素沉着、老年斑、失去光泽、浮肿、肤色不均匀、发红、酒渣鼻、屏障功能丧失、皮肤弹性丧失、失去紧致度、生长纹、脂肪团和干燥。76.根据权利要求75所述的组合物，其中所述皮肤问题是阳光暴露导致的。77.根据权利要求76所述的组合物，其中所述皮肤问题包括以下的一种或多种：光化性角化病、雀斑、斑点或老年斑、痣、光过敏、多形性日光疹、脂溢性角化症、皮肤癌(如黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌)、日光弹性纤维变性或皱纹和晒伤。78.根据权利要求75所述的组合物，其中所述皮肤问题是炎症导致的。79.根据权利要求78所述的组合物，其中所述皮肤问题包括以下的一种或多种：痤疮、皮脂缺乏性湿疹、特应性...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：努奇多有限公司，
类型：发明
国别省市：