一种胸主动脉瘤和主动脉夹层早期诊断探针的开发及应用制造技术

本发明专利技术涉及一种胸主动脉瘤和主动脉夹层早期诊断探针的开发及应用，具体提供了式I所示的化合物或其盐，以及式I所示化合物的制备方法和其作为胸主动脉瘤和主动脉夹层早期诊断探针的应用。断探针的应用。断探针的应用。断探针的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种胸主动脉瘤和主动脉夹层早期诊断探针的开发及应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种胸主动脉瘤和主动脉夹层(thoracic aortic aneurysm and dissection,TAAD)早期诊断探针的开发及应用。

技术介绍

[0002]胸主动脉瘤和主动脉夹层(thoracic aortic aneurysm and dissection,TAAD)是一类发病急、预后凶险、病死率高的心血管系统疾病。其中，胸主动脉瘤是指胸主动脉呈不可逆瘤样扩张，导致病变处血管直径超正常50％的一种血管疾病；而主动脉夹层是指主动脉内膜发生急性损伤，血流由内膜撕裂处进入主动脉壁，血管形成真假两腔。随着血液的不断流入，假腔会沿着主动脉纵轴快速延伸，严重可至腹主动脉及髂动脉，最终假腔内压力急剧增加，可导致主动脉壁破裂。TAAD病因多且复杂，发病机制不明，发病迅速，临床症状不典型，极易误诊、误治，从而导致较高的病死率。
[0003]根据研究显示，主动脉血管发生撕裂后，患者48小时内死亡率约为40％
‑
50％。近年来，随着医疗技术的飞速发展，对于TAAD患者及时进行腔内修复术或主动脉置换术的手术治疗可显著提高夹层患者的生存率。然而由于TAAD发病隐匿，在发生撕裂前患者并无明显症状。因此，寻找可在出现症状前对TAAD进行早期诊断的方法显得尤为重要。
[0004]现有的TAAD临床诊断手段主要基于主动脉的管径扩张程度或撕裂程度对TAAD的发生进行诊断。但由于大多数TAAD患者发病急骤，血管发生撕裂前缺乏显著的临床症状，目前尚无TAAD早期诊断方法。

技术实现思路

[0005]TAAD是一种由于内膜撕裂导致的血管危重症疾病，而血管内皮细胞作为血管的第一道屏障，内皮细胞的紧密连接在维持血管功能及稳态中起重要的作用。在我们之前的研究中发现，在TAAD发生早期，血管内皮细胞屏障功能破坏，紧密连接分子膜分布降低，通透性增加。基于TAAD发生早期屏障破坏的这一现象，专利技术人合成了可以对TAAD进行早期诊断的磁共振造影剂。
[0006]为此，在本专利技术的第一方面，提供了式I所示的化合物或其盐，
[0007][0008]在本专利技术的第二方面，提供了制备式I所示的化合物或其盐的方法，其包括：
[0009]1)使FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)与1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)发生缩合反应，获得中间体FITC
‑
Dextran
‑
DOTA；
[0010]2)使所述中间体与GdCl
3 6H2O发生络合反应，获得式I所示的化合物。
[0011]在一些实施方案中，所述FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)的分子量为4kDa。
[0012]在一些实施方案中，步骤2)中，所述中间体与所述GdCl
3 6H2O发生络合反应前，预先使所述中间体进行质子化。
[0013]在一些实施方案中，所述质子化是利用盐酸实现的。
[0014]在一些实施方案中，所述盐酸的浓度为0.05
‑
0.15mM，优选为0.1mM。
[0015]在一些实施方案中，步骤1)中，所述缩合反应是在缩合剂和碱存在的条件下进行的。
[0016]在一些实施方案中，所述缩合剂为1,1
‑
羰基二咪唑(CDI)。
[0017]在一些实施方案中，所述碱为三乙胺(TEA)。
[0018]在一些实施方案中，步骤1)中，所述缩合反应的溶剂为无水溶剂，优选为无水二甲亚砜。
[0019]在一些实施方案中，步骤1)中，所述FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)与所述1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)的质量比为5:2
‑
5:4，优选为5:3。
[0020]在一些实施方案中，步骤1)中，所述FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)与所述缩合剂的质量比为25:8
‑
5:2，优选为25:9。
[0021]在一些实施方案中，步骤1)中，所述FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)与所述碱的质量比为10:1
‑
10:3，优选为5:1。
[0022]在一些实施方案中，步骤1)中，所述FITC标记的右旋糖酐(FITC
‑
Dextran)质量与所述碱(如三乙胺)的体积的比为10mg:1μL
‑
5mg:1μL，优选为50mg:7μL。
[0023]在一些实施方案中，步骤1)中，所述缩合反应是在室温下进行的，例如，室温下进行10
‑
15h，如12h。
[0024]在一些实施方案中，步骤1)之后，进一步包括：将所述中间体FITC
‑
Dextran
‑
DOTA进行纯化。在一些实施方案中，所述纯化是利用透析膜(例如MWCO 1000)进行的。
[0025]在一些实施方案中，步骤2)中，所述中间体与所述GdCl
3 6H2O的质量比为10:3
‑
2:1，优选5:2。
[0026]在一些实施方案中，步骤2)中，所述络合反应的溶剂为水，优选为去离子水。
[0027]在一些实施方案中，步骤2)中，所述络合反应是在室温下进行的，例如，室温下进行10
‑
15h，如12h。
[0028]在一些实施方案中，步骤2)之后，进一步包括：将所述络合反应的反应产物进行纯化；任选地，还包括：将纯化产物进行干燥(如冷冻干燥)。在一些实施方案中，所述纯化是利用透析膜(例如MWCO 1000)进行的。
[0029]在本专利技术的第三方面，提供了一种造影剂，其包含前述的式I所示化合物或其盐或者前述的方法制备的化合物或其盐。
[0030]在一些实施方案中，所述造影剂为前述的式I所示化合物或其盐或者前述的方法制备的化合物或其盐。
[0031]在一些实施方案中，所述造影剂为磁共振造影剂。
[0032]在一些实施方案中，所述造影剂为TAAD靶向磁共振造影剂。
[0033]在本专利技术的第四方面，提供了前述的式I所示化合物或其盐或者前述的方法制备的化合物或其盐作为造影剂或者在制备造影剂中的用途。
[0034]在一些实施方案中，所述造影剂为磁共振造影剂。
[0035]在一些实施方案中，所述造影剂为TAAD靶向磁共振造影剂。
[0036]在本专利技术的第五方面，提供了组合物，其包含前述的式I所示化合物或其盐或者前述的方法制备的化合物或其盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其盐，2.制备式I所示的化合物或其盐的方法，其包括：1)使FITC标记的右旋糖酐(即FITC
‑
Dextran)与1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)发生缩合反应，获得中间体FITC
‑
Dextran
‑
DOTA；2)使所述中间体与GdCl
3 6H2O发生络合反应，获得式I所示的化合物。3.权利要求2所述的方法，其中，步骤2)中，所述中间体与所述GdCl
3 6H2O发生络合反应前，预先使所述中间体进行质子化；优选地，所述质子化是利用盐酸实现的。4.权利要求2
‑
3任一项所述的方法，其中，步骤1)中，所述缩合反应是在缩合剂和碱存在的条件下进行的；优选地，所述缩合剂为1,1
‑
羰基二咪唑(CDI)；优选地，所述碱为三乙胺(TEA)。5.权利要求1所述的式I所示化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔炜，丛馨，徐福建，杨雪媛，许晨，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：