延迟释放软凝胶胶囊制造技术

延迟释放软凝胶胶囊包含填充材料和pH依赖性壳组合物，其特征在于无需pH依赖性包衣或添加常规的pH依赖性聚合物即可实现所述胶囊的延迟释放特性。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊特别适用于在结肠环境中的靶点位置启动活性剂的释放。性剂的释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】延迟释放软凝胶胶囊


[0001]本专利技术涉及延迟释放软凝胶胶囊(softgel capsule)，其中明胶基的壳组合物具有延迟释放特性而无需pH依赖性包衣或添加常规的pH依赖性的合成聚合物。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊特别适用于结肠递送。

技术介绍

[0002]软胶囊(soft capsule)，特别是软明胶胶囊(或软凝胶胶囊)，提供了更容易被患者接受的剂型，因为胶囊易于吞咽并且不需要调味以掩盖活性剂的任何令人不快的味道。药物的软凝胶胶囊包封进一步提供了提高药剂生物利用度的潜力。例如，一旦明胶壳破裂，活性成分可以以液体形式迅速释放。
[0003]人们已经努力创造延迟释放剂型。设计延迟释放剂型以保护剂型的内容物免受胃部条件的影响。例如，延迟释放剂型可以通过将pH依赖性包衣添加到制备的剂型(诸如片剂或胶囊)的表面来制备。这种包衣可以通过对剂型喷雾，然后将剂型干燥(通常在升高的温度)来施加。这种用pH依赖性包衣包被胶囊的方法可能造成性能和外观方面的缺点。例如，胶囊可能看起来粗糙，包衣可能施加不均匀，和/或包衣可能易于从剂型上开裂或剥落。此外，施加pH依赖性包衣的过程非常低效。
[0004]已经开发了其它延迟释放剂型，其中将常规pH依赖性聚合物(即，酸不溶性聚合物)添加到胶囊壳中。然而，添加常规pH依赖性聚合物会导致胶囊由于密封不足而易于渗漏。
[0005]因此，目前需要一种延迟释放软凝胶胶囊，其不需要在壳中施加pH依赖性包衣或添加常规pH依赖性聚合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及延迟释放软凝胶胶囊。该延迟释放软凝胶胶囊包含(a)填充材料和(2)pH依赖性壳组合物。根据本专利技术的延迟释放软凝胶胶囊不需要pH依赖性包衣或添加常规pH依赖性聚合物。因此，所述pH依赖性壳组合物消除了添加pH依赖性包衣的需要，这也使包衣过程中损坏胶囊的风险最小化。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊特别适用于结肠递送。
[0007]在一个实施方案中，pH依赖性壳组合物包含：(a)明胶，(b)右旋糖，(c)果胶(诸如低甲氧基果胶)和任选地(d)增塑剂。可调节/调整/修改pH依赖性壳组合物(例如，果胶的量、右旋糖的量、明胶与果胶的比例)及其制备方法(例如，固化持续时间、带(ribbon)厚度)以获得壳组合物在各种pH环境下的目标pH溶出曲线(例如，在酸性介质和缓冲介质中的破裂/溶出/崩解时间)。本专利技术还涉及一种制备延迟释放软凝胶胶囊的方法。特别地，可调节本文所述的pH依赖性壳组合物中右旋糖的量以延迟活性剂的释放直至其到达人受试者的结肠环境。
[0008]本专利技术还涉及通过向受试者施用本文所述的任何延迟释放软凝胶组合物来治疗病症(例如，结肠疾病或可通过向结肠靶向施用活性剂来治疗的其他病症)的方法。递送可
以用于治疗结肠疾病或病症，也可以用于用适合在结肠中吸收的药物治疗全身病症。
[0009]本专利技术还涉及通过口服施用本文所述的任何延迟释放软凝胶胶囊将活性剂递送至患者的结肠的方法。在某些实施方案中，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的活性剂被递送至患者的结肠。
附图说明
[0010]结合附图考虑以下详细描述，本公开的上述和其他特征、其性质和各种优点将变得更加明显，其中：
[0011]图1说明了具有酰胺化果胶和不具有酰胺化果胶的壳组合物的粘度与老化时间的关系。
具体实施方式
[0012]本专利技术通过开发延迟释放口服剂型(特别是延迟释放软凝胶胶囊)来改进现有技术，该延迟释放口服剂型实现与常规延迟释放剂型相关的优点，而不需要施加pH依赖性包衣或在胶囊壳中添加常规pH依赖性合成聚合物。本专利技术的延迟释放软凝胶胶囊在胃的胃部环境中不溶出，而是在肠，特别是在人受试者的结肠中溶出。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊的溶出曲线可通过改变软凝胶胶囊的壳组成来调节。
[0013]这种机制有利于递送可引起胃刺激或对胃的酸性环境敏感的活性成分。这种机制还有利于在服用包封了容易导致打嗝的填充材料的胶囊之后减少打嗝。例如，打嗝通常发生在服用维生素、矿物质、补充剂和/或药物产品后，这些产品配制为在到达肠道之前在胃中表现出一些渗漏(即使是非常少量)的剂型。当打嗝与通常以软凝胶递送的具有令人讨厌的感觉的物质(诸如鱼油和大蒜)相关时，这种渗漏可能特别成问题。本文所述的延迟释放软凝胶胶囊可以最小化和/或消除胃的胃部环境中和结肠前胃肠道的任何其他区域中的过早渗漏(以及因此胶囊填充材料的过早释放)的方式配制。
[0014]如本文所用，术语“pH依赖性”用于指物质的抗溶出或崩解特性，使得溶出或崩解在胃的胃部环境中和结肠前胃肠道的任何其他区域中不发生或基本上不发生，例如持续至少约15分钟，至少约30分钟，至少约1小时，至少约2小时，至少约3小时，至少约4小时或至少约5小时的时间段。在某些实施方案中，此处可以用0.1N HCl和任选地添加胃蛋白酶来模拟胃的胃部环境。应当注意，药典方法不包括胃蛋白酶，然而，在本文所述的某些溶出/崩解试验中添加胃蛋白酶以更好地模拟/模仿体内条件。因此，不被解释为限制，在某些实施方案中，本文所述的组合物即使在包含胃蛋白酶(一种酶)的0.1N HCl环境(其被认为是比不含胃蛋白酶的0.1N HCl更具侵蚀性的环境)下也能抵抗上述持续时间的溶出/崩解。
[0015]例如，本文所述的实施方案包括与生物、人工或模拟胃液相比优先在约3.5或更高的pH(例如，在生物、人工或模拟结肠环境和/或肠液中)溶出的pH依赖性壳组合物。例如，本文所述的pH依赖性壳组合物在约3.5或更高的pH(例如，在生物、人工或模拟结肠环境和/或肠液中)在至少约10分钟后、至少约15分钟后、至少约20分钟后、至少约25分钟后、至少约30分钟后、至少约35分钟后、至少约40分钟后，或从约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟或约30分钟中的任一值至约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约75分钟，或大约90分钟中的任一值，或其中的任何单个值或子范围溶出。在某些实施方案
中，在本文中结肠或肠道环境可以用pH为6.8的磷酸盐缓冲液和任选地加入胰酶来模拟。应当注意，药典方法不包括胰酶，然而，在本文所述的某些溶出/崩解试验中添加胰酶以更好地模拟/模仿体内条件。因此，不被解释为限制，在某些实施方案中，本文所述的组合物在包括胰酶的pH 6.8缓冲环境下表现出类似的溶出/崩解曲线(其被认为是比没有胰酶的pH 6.8缓冲环境更具侵蚀性的环境)。
[0016]如本文所用，“药学活性成分”、“活性剂”是指可用于病症的诊断、治愈、缓解、治疗或预防的药物或化合物。在某些实施方案中，合适的“活性剂”包括保健营养品，诸如维生素、矿物质和补充剂(VMS)。示例性的延迟释放软凝胶胶囊可以包括，但不限于，含有乳酸菌、益生菌、鱼油胶囊、丙戊酸、大蒜、薄荷油、聚乙二醇、布洛芬溶液或悬浮液、质子泵抑制剂、阿司匹林和类似产品的胶囊。
[0017]术语“病症(condition)”或“病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.延迟释放软凝胶胶囊，其包含：(a)填充材料；以及(b)pH依赖性壳组合物，其中所述填充材料包含至少一种药学活性成分，其中所述pH依赖性壳组合物包含明胶、果胶和右旋糖，并且其中所述pH依赖性壳组合物在结肠环境中溶出/崩解/破裂。2.根据权利要求1所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物还包含增塑剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为低甲氧基果胶。4.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶选自酰胺化果胶、非酰胺化果胶及其组合。5.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约40wt％至约80wt％的明胶。6.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约2wt％至约20wt％的果胶。7.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约0.01wt％至约4wt％的右旋糖。8.根据权利要求2
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7中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物重量，所述pH依赖性壳组合物包含约15wt％至约40wt％的增塑剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自A型明胶、B型明胶及其混合物。10.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述明胶选自鱼明胶、皮明胶、骨明胶及其混合物。11.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述果胶为非酰胺化果胶。12.根据权利要求2
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11中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述增塑剂选自甘油、山梨醇及其组合。13.根据权利要求12所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述增塑剂为甘油。14.根据权利要求5所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约45wt％至约75wt％的明胶。15.根据权利要求14所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约45wt％至约65wt％的明胶。16.根据权利要求6所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约3wt％至约15wt％的果胶。17.根据权利要求16所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH壳组合物包含约7wt％至约15wt％的果胶。18.根据权利要求2
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17中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约20wt％至约35wt％的增塑剂。
19.根据权利要求18所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约25wt％至约30wt％的增塑剂。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约0.05wt％至约0.3wt％的右旋糖。21.根据权利要求20所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于所述干pH依赖性壳组合物的总重量，所述pH依赖性壳组合物包含约0.1wt％至约2wt％的右旋糖。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于在USP Apparatus II中用桨以50rpm的速度在任选地含有胰酶的pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行的溶出/崩解试验，所述胶囊在肠道环境中在至少约10分钟后、至少约15分钟后、至少约20分钟后、至少约25分钟后、至少约25分钟后、至少约30分钟后、至少约35分钟后、至少约40分钟后、或从约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟或约30分钟中的任一个至约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约75分钟或约90分钟中的任一个溶出/崩解。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中基于在USP Apparatus II中用桨以50rpm的速度在任选地含有胃蛋白酶的0.1NHCl中进行的溶出/崩解试验，所述胶囊在酸性介质中在至少约15分钟，至少约30分钟，至少约1小时，至少约2小时，至少约3小时，至少约4小时，或至少约5小时内溶出/崩解。24.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其不含另外的pH依赖性聚合物。25.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的粘度为约110000cPs至约125000cPs。26.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的明胶与果胶的w:w比为约2：1至约20：1或约6：1至约18：1。27.根据前述权利要求中任一项所述的延迟释放软凝胶胶囊，其中所述pH依赖性壳组合物的增塑剂与明胶的w:w比为约...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：