一类GLP-1类似物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一类GLP

【技术实现步骤摘要】
一类GLP
‑
1类似物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一类GLP
‑
1类似物及其应用。

技术介绍

[0002]糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一组由遗传和环境等多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病群。由于胰岛素分泌相对或绝对不足；或胰岛素作用缺陷引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。持续高血糖是基本特征。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经及心脑血管、下肢等器官的慢性并发症。糖尿病分1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病和其他特殊类型糖尿病。研究发现T2DM患者占90％以上。目前糖尿病的治疗方法主要包括口服降糖药物和胰岛素治疗，但这些方法在长期的治疗中会产生毒副作用。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(Glucagon
‑
Like Peptide
‑
1，GLP
‑
1)具有保护β细胞的作用，GLP
‑
1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。此外，GLP
‑
1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明，GLP
‑
1可通过多种机制明显地改善T2DM动物模型或患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为T2DM的治疗提供了一个非常好的前景。然而天然GLP
‑
1存在局限性，即它的半衰期特别短，分泌2～3分钟后就会被二肽基肽酶(DPP
‑
IV)降解，即使外源性给予GLP
‑
1，也同样很快会被DPP
‑
IV降解。另外，内源性GLP
‑
1还会被肾脏快速滤过代谢，其体内半衰期仅为2
‑
3min。因此，需要我们寻找和GLP
‑
1具有相似的生物活性，但能在体内长效作用的新型GLP
‑
1受体激动剂。
[0004]肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关。GLP
‑
1可以抑制食欲、延缓胃排空实现降低体重的作用。虽然GLP
‑
1具有优异的降糖作用和一定的减重效果，但是其减重作用仍然较为有限，并且其调脂作用也较弱。因此，对肥胖和糖尿病患者来说，仍然需要更为安全耐受的，可有效减轻体重、控制血糖和能有效调脂的新型GLP
‑
1类似物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一类GLP
‑
1类似物及其应用，该GLP
‑
1类似物可对人GLP
‑
1受体有强激动活性且稳定性高，可具有一天一次或一周一次给药的药代动力学特征，对糖尿病的治疗作用同时可具有优异的减重和降脂效果；将其应用于制备治疗代谢综合征，诸如糖尿病、肥胖症、血脂障碍等疾病药物方面具有更大的潜力。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案具体如下：
[0007]一类GLP
‑
1类似物，所述GLP
‑
1类似物的氨基酸序列为下列序列之一：
[0008](1)SEQ ID NO:1
[0009][0010](2)SEQ ID NO:2
[0011][0012](3)SEQ ID NO:3
[0013][0014](4)SEQ ID NO:4
[0015][0016](5)SEQ ID NO:5
[0017][0018](6)SEQ ID NO:6
[0019][0020](7)SEQ ID NO:7
[0021][0022](8)SEQ ID NO:8
[0023][0024](9)SEQ ID NO:9
[0025][0026](10)SEQ ID NO:10
[0027][0028]本专利技术还提供了一类GLP
‑
1类似物药学上可接受的盐。
[0029]优选的，所述盐为GLP
‑
1类似物与下述化合物中的一种所形成的盐：盐酸、乙酸、水杨酸、月桂酸、肉桂酸、柠檬酸草酸、乳酸、琥珀酸。
[0030]本专利技术还提供了一类GLP
‑
1类似物所制备的药剂，所述药剂是任何一种药剂学上所述的片剂、胶囊、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、乳剂或者复方制剂，药剂由一类GLP
‑
1类似物和药学上可接受的药用辅料、载体或稀释剂组成。
[0031]本专利技术还提供了含有一类GLP
‑
1类似物的药物组合物，该药物组合物以上述任一GLP
‑
1类似物为有效原料，或者其药学上可接受的盐为有效原料，再加上药学上可接受的载体或稀释剂组成。
[0032]本专利技术还提供了本专利技术所述的GLP
‑
1类似物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物或其药剂在制备用于治疗代谢性疾病或病症的药物中的用途。在特定方面，代谢性疾病或病症为糖尿病、肥胖症、血脂障碍。在特定方面，糖尿病为T1DM、T2DM或妊娠糖尿病。在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢疾病或病症，例如，糖尿病和肥胖；肥胖和血脂障碍；糖尿病和血脂障碍；糖尿病、血脂障碍和肥胖。
[0033]与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
[0034]本专利技术提供的一类GLP
‑
1类似物是基于牛蛙GLP
‑
1序列设计的变体，在保留GLP
‑
1类似物对糖尿病的治疗作用同时具有意想不到的优异的减重和降脂效果，相较于已上市的GLP
‑
1类药物，本专利技术提供的GLP
‑
1类似物具有更好的降糖效果和显著提高的减重和降脂作用，在糖尿病、肥胖症、血脂障碍等疾病的治疗方面更具潜力。另外，本专利技术提供的GLP
‑
1类似物对人GLP
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1受体有强激动活性且化学性质稳定，具有支持一天一次或一周一次给药的药代动力学特征。本专利技术提供的GLP
‑
1类似物对T2DM、肥胖、血脂障碍等代谢性疾病的治疗作用显著优于现有上市药物。因此，本专利技术提供的GLP
‑
1类似物适合作为治疗代谢性疾病(如糖尿病、肥胖症、血脂障碍等)药物的活性成分。
附图说明
[0035]图1显示的是各受试物单次给药在ICR小鼠上的急性降血糖作用结果示意图；
[0036]图2显示的是各受试物单次给药在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类GLP
‑
1类似物，其特征在于，所述GLP
‑
1类似物的氨基酸序列为下列序列之一：(1)SEQ ID NO:1(2)SEQ ID NO:2(3)SEQ ID NO:3(4)SEQ ID NO:4(5)SEQ ID NO:5(6)SEQ ID NO:6(8)SEQ ID NO:8(9)SEQ ID NO:9
(10)SEQ ID NO:10。2.一类GLP
‑
1类似物药学上可接受的盐，其特征在于：所述的GLP
‑
1类似物的氨基酸序列为权利要求1中所述的氨基酸序列之一。3.根据权利要求2所述的一类GLP
‑
1类似物药学上可接受的盐，其特在于，所述盐为GLP
‑
1类似物与下述化合物中的一种所形成的盐：盐酸、乙酸、水杨酸、月桂酸、肉桂酸、柠檬酸草酸、乳酸、琥珀酸。4.权利要求1所述的一类G...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩京，陈德，
申请(专利权)人：江苏师范大学，
类型：发明
国别省市：