本发明专利技术涉及一种含有β－Ｎ－糖基化－α－氨基膦酸酯化合物及其制备方法，其化合物的结构见下图。其制备方法为在氮气保护下，温度为０℃时将Ｎ－半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢呋喃（ＴＨＦ）中，配制成０．８～１．０ｍｏｌ／Ｌ的溶液；向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液（ＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ），室温搅拌４－６小时；用薄层色谱（ＴＬＣ）和核磁共振仪跟踪反应进程，当Ｎ－半乳糖胺全部反应完毕以后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明专利技术的产物。用本发明专利技术的方法制备的化合物，具有抗艾滋病毒药物活性。上述结构式中Ｒ为ｐ－ＮＯ２，ｐ－Ｂｒ，ｐ－Ｆ，ｏ－Ｂｒ，ｐ－Ｃｌ，ｐ－ＣＨ３，ｐ－ＯＣＨ３，Ｈ。
【技术实现步骤摘要】
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)是导致获得性免疫缺 陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)的主要病原体，因此HIV在过去 20多年中受到世界各国科学家们比其他任何感染介质更密切的关注，对其研究已取得了突 破性进展。AIDS的病原体，即HIV自1983年获得分离确证以来，研究发现其繁殖过程大致 可分为以下几个步骤吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋 白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等，每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点。其 中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤，需要某些特异性核酸参与。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶 (ReverseTranscriptase)抑制剂(它抑制HIV从mRNA转录DNA)、蛋白质合成酶抑制剂、逆 转录酶启动因子(TAT)抑制剂，调节DNA向RNA转录及干扰病毒复制过程的其他HIV抑制 剂，如阻断HIV与受体细胞结合、阻断HIV与细胞膜受体融合、阻断HIV与细胞膜受体结合 的腺苷半胱氨酸水解酶抑制剂、干扰HIV外膜蛋白质糖基化的葡萄糖苷酶抑制剂等。此外， 合成靶向药物、制备导向制剂、研制反义药物、发展基因移植治疗也均是当前正在开展的寻 找研制抗HIV药物的领域。
技术介绍
关于抗HIV-I病毒药物，已批准的有12种，可以分为三大类(1)核苷类逆转录酶 抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)，其作用于 HIV DNA 等逆 转录酶连接过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制。现有 药物 AZT，3TC, ddl, ddC 和 d4T, abacavir ； (2)非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors, NNRTI)，其作用机制是阻止 HIV RNA 直接连接 RT， 不让其编码成DNA，现有药物Nevirapine和Delavirdine mesylare ； (3)蛋白酶抑制剂 (Protease Inhibitors，PI)，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之 从感染的CD4细胞核中形成的DNA不能聚集和释放，达到抑制HIV病毒复制的目的，现有药 物为 Saquinavirmesylate, Indinavir, Ritonavir 禾口 Nelfinavir mesylate 如图 1 所不。 附图说明图1目前使用的12种抗HIV药物
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型的β -N-糖基化_ α -氨基膦酸酯化合物，该类化合物具有 良好的生物活性和抗病毒、抗肿瘤、抗HIV等药物活性，可在临床应用中发展成为一种抗病 毒、抗月中瘤、抗HIV前药(prodrugs)。β -N-糖基化-α -氨基膦酸酯化合物含有糖的结构，虽然这个结构仍然保留着原 来的电荷，保留着高水溶性的性质，但糖类化合物的其他理化特性和生物学属性均与天然 的磷酸二酯原型有很大的差别，最显著的差别之一是引入糖类化合物可以增强化合物的识 别能力。由于细胞内外核酸酶的存在，很快消化掉了加入的磷酸二酯类反义寡聚核苷酸，使 其丧失作用功能。通过合成具有糖类结构的β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物，对于今 后应用合成的寡聚脱氧核糖核酸用于治疗目的，无疑是开辟了 一条希望之路。本专利技术的目的是研制一类β -N-糖基化_ α -氨基膦酸酯化合物，这类化合物能够 被开发用于抗病毒、抗肿瘤、抗HIV活性药物。本专利技术的内容制备新型的β -N-糖基化_ α -氨基膦酸酯化合物。β -N-糖基化_ α -氨基膦酸酯化合物及合成方法化合物的结构式 上述结构式中R 为 P-NO2, p-Br, p_F，o_Br，p_Cl，p_CH3，p_0CH3，H化合物的合成步骤1)在氮气保护下，温度为0°C时将N-半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢 呋喃(THF)中，配制成0. 8 1. Omol/L的溶液；2)向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液(BF3 *Et20)，室温 搅拌4-6小时；3)用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以 后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸 馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本专利技术的产物。上述合成的系列化合物经CEM细胞和MT-4细胞中的抗HIV-I活性实验发现均有 不同程度的活性。具体实施例方式以下是具体实施例方式实例1 二乙基-α - (4_硝 基苯基)磷酸酯化合物的结构式 化合物的合成步骤1.在氮气保护下，温度为0°C时将N-半乳糖(对硝基苯甲醛)亚胺(0.324g，0.50mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0. 104g,0. 75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.Omol/L的溶液；2.向上述溶液中加入(0. 142g，1. Ommol)的三氟化硼乙醚溶液(BF3 · Et2O)，室温 搅拌4小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完 毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3 X 25mL)，有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂 为石油醚乙酸乙酯=2 1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙 基-α -(4_硝基苯基)磷酸酯产物， 产率为88%。波谱数据如下31P-NMR (121MHz, CDCl3) δ 20. 90 ；1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ 1. ll(s，9H，C(CH3)3), 1. 18(s，9H，C(CH3)3), 1. 25(s，9H， C(CH3)3)，1. 28 (s，9H，C(CH3)3)，1. 21-1. 30 (m，6H，P (OCH2CH3) 2)，2· 84 (dd, J1,冊=12. OHz, Jp,丽=8. 7Hz, 1H，NH)，3. 68 (dd，J5j6b = J5j6a = 6. 7Hz, 1H，5-H)，3. 83 (dd，J1,丽=12. IHz，J1,2 =8. 8Hz, 1H, 1-Η)，3· 93-4. 12 (m，6Η，6a_H，6b_H，P (OCH2CH3) 2)，4. 71 (d, JCH,P = 19. 5Hz, 1H, CH)，5. 03 (dd, J2j3 = 10. 2Hz，J3,4 = 3. 0Hz，1H，3_H)，5. 14 (dd, Jlj2 = 8. 9Hz，J2,3 = 10. OHz, 1H, 2-H)，5. 35 (d, J3,4 = 2. 8Hz, 1H, 4_H)，7. 59-8. 22 (m, 4H, Ph)； 13C-NMR (75MHz，CDCl3) δ 16. 27 (d, 3Jc, Ρ = 5. OHz，P (OCH2CH3)本文档来自技高网...
【技术保护点】
β－Ｎ－糖基化－α－氨基膦酸酯化合物，其结构通式如下： ＊＊＊ 上述结构式中Ｒ为ｐ－ＮＯ↓［２］，ｐ－Ｂｒ，ｐ－Ｆ，ｏ－Ｂｒ，ｐ－Ｃｌ，ｐ－ＣＨ↓［３］，ｐ－ＯＣＨ↓［３］，Ｈ 此类化合物的特点是在分子结构中引入糖类结构，与α－氨基膦酸酯形成缀合物，磷原子采用四配位结构。由于α－氨基膦酸酯结构具有抗肿瘤活性，通过引入糖类结构增加分子对作用位点的识别功能，增强分子生物活性和抗癌药物活性。 上述化合物的合成步骤如下： １．在氮气保护下，温度为０℃时将Ｎ－半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢呋喃（ＴＨＦ）中，配制成０．８～１．０ｍｏｌ／Ｌ的溶液； ２．向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液（ＢＦ↓［３］·Ｅｔ↓［２］Ｏ），室温搅拌４－６小时； ３．用薄层色谱（ＴＬＣ）和核磁共振仪跟踪反应进程，当Ｎ－半乳糖胺全部反应完毕以后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本专利技术的产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：苗志伟，王亚丹，陈如玉，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12
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