一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核-壳微凝胶、制备方法及其在制备体外药物控释药物中的应用技术

本发明专利技术公开了一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶、制备方法及其在制备体外药物控释药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶、制备方法及其在制备体外药物控释药物中的应用，属于药物输送领域。

技术介绍

[0002]癌症是当今社会造成人类死亡的元凶之一，其病发率与死亡率和人类的生活水平息息相关。Egen等人在2017年报道，贫困城市居民的患癌率和癌症死亡率要比富人高的多，这很可能是因为疾病的诊断处于癌症的最后阶段且获得及时有效治疗机会有限。尽管目前已有多种癌症治疗方式，局部的手术治疗/辐射治疗和全身性的化疗，病人仍会遭受如肠道问题、神经系统损伤或疲劳等副作用。纳米医学的发展对于癌症医疗是非常有效的，为靶向性的全身疗法开创了一个新的阶段。
[0003]高渗透长滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR效应)是纳米药物递送体将药物分子带到肿瘤处的有效途径。肿瘤组织需要血液为其过度的细胞生长提供营养和血液，因而新的血管会随着肿瘤的增大而形成，但是这些血管往往成形不良，因而导致“渗漏”。肿瘤处渗透的管脉系统和较差的淋巴引流使得尺寸相对较大的纳米粒子能够进入癌细胞但是却不能被有效的带走，从而增加了肿瘤处的累积。这种效应使得大量纳米材料能够用于药物运载体。
[0004]具有良好的稳定性和水溶性的纳米粒子能够改善药物的药代动力学，减少药物的毒副作用，对活性药物分子具有良好的保护作用，因而在药物传递系统中发挥着重要的作用。其中，聚多巴胺(Polydopamine，PDA)是一种具有良好的生物相容性的真黑色素的主要色素，由多巴胺(Dopamine，DA)在碱性条件下氧化聚合自聚而成。PDA表面含有大量的氨基、羟基和羰基等官能团，可以提供多种活性位点与其他功能性生物分子或抗肿瘤药物结合。Zhang等人设计了一种硫化铜@聚多巴胺
‑
叶酸/阿霉素纳米复合物用于癌细胞的化疗和光热医疗。阿霉素(DOX)通过静电力和π
‑
π堆积相互作用装载在材料表面，因而纳米复合物能够响应pH的变化释放药物分子【非专利文献1】。此外，PDA是一种杰出的光敏试剂，能够吸收近红外光(Near infrared，IR)并将其转换为热量。如Li等人设计一种由二氢卟吩共轭和PDA包覆的纳米金星多功能纳米复合物(AuNSs@PDA
‑
Ce6)同时用于光声成像、光热医疗和光动力医疗。在808nm激光的辐射下，4T1肿瘤细胞可被完全清除且有效抑制了肺转移【非专利文献2】。尽管PDA具有优异的性能，但在生物医学应用中仍然存在化学不稳定性的缺点。为了提高其生理稳定性，往往在其表面修饰如聚乙二醇等能使其在体内保持稳定的物质【非专利文献3】。
[0005]对于药物运载体而言，研究人员趋向于开发多重刺激响应性来满足人体内复杂的生理环境的要求。刺激响应性聚合物能够提高药物的生物可获得性，外层包覆刺激响应性的聚合物壳层，不仅能够解决PDA的生理稳定性，还能够赋予其更加智能的药物释放机制【非专利文献4和5】。
[0006]非专利文献1：Li J,Huang S,Shi W,etal.Pt nanoparticle decorated carbon nanotubes nanocomposite based sensing platform for the monitoring of cell
‑
secreted dopamine[J].Sensors and Actuators B:Chemical,2021,330(1):129311
‑
129344；
[0007]非专利文献2：Grze
′
skowiak B F,Maziukiewicz D,A,etal.Polyamidoamine Dendrimers Decorated Multifunctional Polydopamine Nanoparticles for Targeted Chemo
‑
and Photothermal Therapy of Liver Cancer Model[J].International Journal of Molecular Sciences,2021,22(2):738
‑
754；
[0008]非专利文献3：Li Z W,Yang F,Wu D,et al.Ce6
‑
Conjugated and polydopamine
‑
coated gold nanostars with enhanced photoacoustic imaging and photothermal/photodynamic therapy to inhibit lung metastasis of breast cancer[J].Nanoscale,2020,12(43):22173
‑
22184；
[0009]非专利文献4：Zhang S,Liu X,Sun Q,etal.CuS@PDA
‑
FA nanocomposites:a dual stimuli
‑
responsive DOX delivery vehicle with ultrahigh loading level for synergistic photothermal
‑
chemotherapies on breast cancer[J].Journal of Materials Chemistry B,2020,8(7):1396
‑
1407；
[0010]非专利文献5：Liu L,Wang S,Qi P,etal.Dopamine
‑
modified poly(ε
‑
caprolactone)micelles for pH controlled delivery of bortezomib[J].International Journal of Pharmaceutics,2020,590:119885
‑
119895。

技术实现思路

[0011]本专利技术基于当前主流的pH响应性PDA药物输送体系，结合温敏性聚合物设计一种基于PDA的温度、pH、NIR三重响应性核壳微凝胶，用于靶向输送抗肿瘤药物DOX。本专利技术提供了一种以PDA为核，P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)为壳层的核壳微凝胶，并接枝靶向分子FA用于多模式化疗和光热医疗；该材料通过装载DOX，并进行以Hep G2肝癌细胞为模型细胞系的MTT实验以及细胞摄取实验，证实了材料的生物相容性以及FA的靶向作用。
[0012]本专利技术所采用的技术方案为：
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶，其特征在于，包括聚多巴胺；聚多巴胺上包覆有由含C＝C双键的硅烷偶联剂、N
‑
异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚得到的聚合物，且聚合物通过硅烷偶联剂的
‑
Si
‑
O键接枝于聚多巴胺表面；以及通过酰胺键与甲基丙烯酸缩水甘油酯连接的叶酸。2.权利要求1所述的叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将多巴胺盐酸盐在碱性条件下氧化自聚，待反应结束后提纯得PDA微球；S2：将PDA微球通过溶液
‑
凝胶反应水解缩合TEOS，待反应结束后离心洗涤、真空干燥得PDA
‑
SiO2微球；然后将PDA
‑
SiO2微球分散在甲苯中后滴加硅烷偶联剂，待反应结束后洗涤、真空干燥得改性PDA
‑
SiO2微球即PDA
‑
SiO2‑
ene微球；S3：将PDA
‑
SiO2‑
ene，NIPAM，AAm，GMA，MBA以及SDS分散在去离子水中，在氮气环境下升温，然后滴加APS和SPS至体系中，待反应结束后透析除杂得PDA
‑
SiO2@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶；S4：将PDA
‑
SiO2@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶在一溶液中氨基功能化处理后，再将FA在另一溶液中活化处理，然后将活化后的FA通过酰胺化反应接枝在氨基功能化的PDA
‑
SiO2@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶上，制得FA
‑
PDA
‑
SiO2@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶；S5：将FA
‑
PDA
‑
SiO2@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶分散在去离子水中溶胀，再加入HF水溶液，搅拌，待反应结束后透析除杂、冷冻干燥得FA
‑
PDA@P(NIPAM
‑
AAm
‑
GMA)核壳微凝胶。3.根据权利要求2所述的一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶的制备方，其特征在于，步骤S1中，PDA微球合成的具体方法为：将无水乙醇、氨水以及超纯水混合均匀，再加入多巴胺盐酸盐水溶液，搅拌反应，结束后提纯PDA微球，冷冻干燥获得PDA微球。4.根据权利要求2所述的一种叶酸接枝的聚多巴胺@温敏性聚合物核
‑
壳微凝胶的制备方，其特征在于，步骤S2中，PDA
‑
SiO2微球合成的具体方法为：将PDA微球超声分散在无水乙醇中，分散均匀后滴加TEOS并磁力搅拌，反应结束后，离心、洗涤、真空干燥即可获得PDA
‑
SiO2微球；PDA
‑
SiO2微球改性的具体方法为：取PDA
‑
SiO2微球超声分散在甲苯中，滴加KH570后加热、超声处理，后转移至油浴锅，磁力搅拌至反应结束，将混合物离心，并洗涤去除多余的KH570，然后将沉淀真空干燥，即得PDA
‑
SiO2‑
ene；PDA
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李小荣，仲慧，刘易鑫，丁涟沭，程志鹏，刘磊，张晨晖，邱膑莹，
申请(专利权)人：淮阴师范学院，
类型：发明
国别省市：