一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法技术方案

一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，以海藻酸钠为载体材料，以甘草次酸为肝靶向化合物，通过甘草次酸的羧基与乙二胺反应制得单端修饰甘草次酸－乙二胺，再通过海藻酸钠的羧基与甘草次酸－乙二胺的胺基反应制得甘草次酸－海藻酸钠，最后将甘草次酸－海藻酸钠通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒。本发明专利技术的有益效果：本发明专利技术制备的肝靶向纳米给药系统具有高度肝脏靶向性，对亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物可同时进行包封或只对单一抗癌药物进行包封，具有药物缓释功能、可减少药物用量和给药次数、降低药物毒副作用、提高药效，制备方法简单实用，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，特别是。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，目前尚无有效的防治措施。据联 合国网站报道，导致死亡的癌症种类主要为肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等。2007年因 肝癌死亡的人数高达65.3万。目前，临床治疗癌症的主要方法是化疗，但化疗中使用的 抗肿瘤药物对人体正常脏器存在严重的毒副作用，因而，化疗过程中常出现严重的不良 反应。肝靶向给药系统通过载体材料将药物直接传送到肝脏的病变部位而发挥疗效，该 系统具有特异性强、降低毒副作用、提高药效、减少用药剂量和给药次数等优点。1991年，Negishi证实了大鼠肝细胞膜上存在大量甘草次酸结合位点(Negishi M.， Irie A.， Nagata N., " a/. Specific binding of glycyrrhetinic acid to the rat liver membrane, 历o;^". Jcto., 1991,1066,77-82)。随后，国内学者也证实了大鼠肝细胞膜上含有大量的 甘草次酸受体，并成功合成了一些以甘草次酸为靶向基团的肝靶向载体材料(顾云姊， 周方成，杨山麦等"甘草次酸和甘草酸对离体大鼠肝细胞膜效应的电镜观察"，《上海医 科大学学报》，2000, 27 (4)， 270-273;毛声俊，侯世祥，金辉等"肝细胞靶向甘草次 酸表面修饰脂质体的制备"，《中国中药杂志》，2003， 28 (4)， 328-331;査瑞涛，杜田， 袁直"端基为肝靶向基团的聚谷氨酸苄酯的合成及表征"，《高等学校化学学报》，2006， 27 (5)， 885-887)。中国专利CN 1743008A制备的甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子表现 出明显的肝靶向性。中国专利CN 101254308A公开了一种聚乙二醇修饰壳聚糖或壳聚糖 衍生物肝靶向复合给药系统与制备方法，该专利将肝靶向化合物修饰的聚乙二醇与壳聚 糖或壳聚糖衍生物通过物理缠绕制备出具有主动肝靶向性的聚乙二醇/壳聚糖或壳聚糖 衍生物复合给药系统。中国专利CN 101249266A公开了一种纳米肝靶向两亲性嵌段共聚 物给药系统及其制备方法，其将甘草次酸修饰至可生物降解并具有良好生物相容性的两 亲性嵌段共聚物上，通过溶剂透析或溶剂挥发法制备肝靶向给药系统。但上述技术仅对 亲水性药物或疏水性药物进行单独包封。海藻酸钠是一种具有良好生物相容性、生物可降解的天然多糖。早在20世纪70年代， 美国食品药品监督管理局(FDA)就已授予海藻酸钠"公认安全物质"的称号。国内外 科技工作者在以海藻酸钠为载体材料方面做了大量的工作，如中国专利CN 101254307A公开了一种疏水性药物的海藻酸钠载药微球的制备方法，并对疏水性药物布洛芬进行包 埋释放研究。中国专利CN 1736484A制备了一种具有肝靶向性的半乳糖化海藻酸钠-多聚 赖氨酸纳米基因载体。中国专利CN 1879607A公开了一种包载水溶性药物的海藻酸钠微 球血管栓塞剂及其制备方法。中国专利CN 101158062A公开了一种具有优良力学性能的海藻酸钠/聚乙二醇共混载药纤维及其制备方法和用途。美国专利US 2007/0202183Al公 开了一种制备海藻酸钠纳米胶囊的制备方法，该专利将海藻酸钠水溶液加入到含有表面 活性剂的油相中，分离出半固化的纳米胶囊，经钙离子交联得到粒径为100 ~ 1000 nm的 海藻酸钠纳米胶囊。迄今，具有主动肝耙向性、且可对亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物进行同时包封 或只对单一抗癌药物进行包封的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统技术尚未见相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述存在问题，提供一种具有药物缓释功能、药效高且毒副 作用低、对亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物可同时进行包封或只对单一抗癌药物进行 包封、制备方法简单实用的一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及制备方法。本专利技术的技术方案一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，以海藻酸钠为载体材料，以甘草次酸为肝靶向 化合物，通过甘草次酸的羧基与乙二胺反应制得单端修饰甘草次酸-乙二胺，再通过海藻 酸钠的羧基与甘草次酸-乙二胺的胺基反应制得甘草次酸-海藻酸钠，最后将甘草次酸-海藻酸钠通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒，偶联了甘草次酸的海藻酸钠 的结构单元结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>所述海藻酸钠肝靶向载药纳米粒的粒径为30 nm 1000 nm。一种上述海藻酸钠肝靶向纳米给药系统的制备方法，通过制备肝靶向化合物甘草次酸修 饰的海藻酸钠，在乳化体系中以复凝聚法制备甘草次酸-海藻酸钠肝靶向纳米给药系统， 再通过钙离子交联制得海藻酸钠肝耙向载药纳米粒，包括如下步骤 1)甘草次酸-乙二胺的制备将甘草次酸溶于30mL四氢呋喃，溶液浓度为20 mg/mL 300 mg/mL，向溶液中加 入N, N' -二环己基碳二亚胺，甘草次酸与N， N' -二环己基碳二亚胺甘草次酸的摩尔比为 1: 1 2，搅拌0.5 1 h后加入N-羟基琥珀酰亚胺，甘草次酸与N-羟基琥珀酰亚胺的 摩尔比为l: 1 2，继续搅拌10 20 h，过滤后将滤液滴入70mL乙二胺的四氢呋喃溶 液中，甘草次酸与乙二胺的摩尔比为1: 20 40，反应12 24h，通过水沉淀，分离固体并真空干燥，再将该产物通过柱层析分离纯化，柱层析液体中乙酸乙酯与甲醇的体积 比为1:2，即制得单端修饰肝靶向化合物的甘草次酸-乙二胺；2) 甘草次酸-海藻酸钠的制备将海藻酸钠溶于10mL水中，溶液浓度为20 mg/mL~50 mg/mL，搅拌0. 5 1 h后 加入1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，海藻酸钠与1_(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1: 1 2，搅拌0.5 1 h后加入N-羟基琥珀酰 亚胺，海藻酸钠与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1: 1 2，继续搅拌0.5 1 h后加入 15 20mL甘草次酸-乙二胺的二甲基亚砜溶液，海藻酸钠与甘草次酸-乙二胺的摩尔比 为l: 0.8 4，反应12 24 h，通过丙酮沉淀，离心收集产品，溶解、沉淀重复3次， 冻干后即制得甘草次酸-海藻酸钠；3) 海藻酸钠肝靶向载药纳米粒的制备搅拌条件下，将亲水性抗癌药物的水溶液滴加到含有1%吐温80且浓度为 0.4mg/mL lmg/mL甘草次酸-海藻酸钠水溶液中，室温搅拌0.5 1小时，然后将疏水 性抗癌药物的乙醇溶液滴加到上述甘草次酸-海藻酸钠溶液中，室温搅拌0. 5 1小时， 再向溶液中滴加浓度为0. 5mg/mL 0. 8mg/mL的氯化钙水溶液，室温搅拌0. 5 1小时， 经减压旋蒸20 60 miri，制得纳米粒悬浮液，离心后双蒸水洗两次，冷冻干燥，即制 得载药纳米粒。所述亲水性抗癌药物为阿霉素盐酸盐或5-氟尿嘧啶，其水溶液的浓度为0.1 mg/mL lmg/mL。所述疏水性抗癌药物为阿霉素或紫杉醇，其乙醇溶液的浓度为0. 1 mg/mL lmg/mL。 本专利技术的有益效果本专利技术制备的肝靶向纳米给药系统具有高度肝脏靶向性，可对 亲水性抗癌药物和疏水性抗癌药物同时进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，其特征在于：以海藻酸钠为载体材料，以甘草次酸为肝靶向化合物，通过甘草次酸的羧基与乙二胺反应制得单端修饰甘草次酸－乙二胺，再通过海藻酸钠的羧基与甘草次酸－乙二胺的胺基反应制得甘草次酸－海藻酸钠，最后将甘草次酸－海藻酸钠通过钙离子交联制得海藻酸钠肝靶向载药纳米粒，偶联了甘草次酸的海藻酸钠的结构单元结构式为　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁直，王蔚，张闯年，黄微，田秦，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]