制备7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并F[2,3-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的方法技术

本文提供了用于制备化合物A的方法，该方法包括(a)将2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】of KRAS:from structural insights to mechanism
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based design[KRAS的直接小分子抑制剂：从结构洞察到基于机制的设计]”；Clin Cancer Res[临床癌症研究]2019；25:1248
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60中的Suzawa K,Offin M,Lu D等人“Activation of KRAS mediates resistance to targeted therapy in MET exon 14
‑
mutant non
‑
small cell lung cancer[KRAS的激活介导了MET外显子14突变非小细胞肺癌中对靶向疗法的抗性]”；Oncogene[致癌基因]2019；38:5076
‑
90中的Clarke PA,Roe T,Swabey K,等人“Dissecting mechanisms of resistance to targeted drug combination therapy in human colorectal cancer[剖析人类结直肠癌中对靶向药物组合疗法的抗性的机制]”；和Oncotarget[肿瘤靶标]2017；9:6630
‑
43中的Del Re M,Rofi E,Restante G等人“Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC[KRAS突变对NSCLC中获得性治疗抗性的影响]”。
[0005]KRAS G12C突变发生在大约13％的非小细胞肺癌(NSCLC)和1％至3％的结直肠癌和其他实体癌中。参见例如Nat Rev Drug Discov[自然综述药物发现]2014；13:828
‑
51中的Cox AD,Fesik SW,Kimmelman AC,Luo J,Der CJ.“Drugging the undruggable RAS:mission possible？[给无法成药的RAS成药：有无可能？]”；Cancer Genet[癌症遗传学]2016；209:195
‑
8中的Biernacka A,Tsongalis PD,Peterson JD等人“The potential utility of re
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mining results of somatic mutation testing:KRAS status in lung adenocarcinoma[重新挖掘体细胞突变检测结果的潜在效用：肺腺癌中的KRAS状态]”；Pathol Res Pract[病理学研究与实践]2009；205:858
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62中的Neumann J,Zeindl
‑
Eberhart E,Kirchner T,Jung A.“Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer[转移性结直肠癌常规诊断分析中KRAS突变的频率和类型]”；和Cancer Biomark[癌症生物标志物]2011
‑
2012；10:259
‑
66中的Ouerhani S,Elgaaied ABA.“The mutational spectrum of HRAS,KRAS,NRAS and FGFR3 genes in bladder cancer[膀胱癌中HRAS、KRAS、NRAS和FGFR3基因的突变谱]”。
[0006]位置12处的甘氨酸到半胱氨酸的突变有利于KRAS蛋白的活性形式，导致主要结合GTP的KRAS癌蛋白和增强的肿瘤细胞增殖和存活。参见例如Nature[自然]2013；503:548
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51中的Ostrem JM,Peters U,Sos ML,Wells JA,Shokat KM.“K
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Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[K
‑
Ras(G12C)抑制剂变构控制GTP亲和力和效应子相互作用]”和ACS Med Chem Lett[ACS药物化学快报]2018；10:10
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1中的KargboRB.“Inhibitors of G12C mutant Ras proteins for the treatment of cancers[用于治疗癌症的G12C突变Ras蛋白抑制剂]”。
[0007]突变的半胱氨酸位于开关II区域的口袋(P2)旁边。P2口袋仅存在于KRAS的非活性GDP结合构象中，并已被用于建立KRAS
G12C
的共价抑制剂。参见例如Nature[自然]2013；503:548
‑
51中的Ostrem JM,Peters U,Sos ML,Wells JA,Shokat KM.“K
‑
Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[K
‑
Ras(G12C)抑制剂变构控制GTP亲和力和效应子相互作用]”；Science[科学]2016；351:604
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8中的Lito P,Solomon M,Li L
‑
S,Hansen R,Rosen N.“Allele
‑
specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by atrapping mechanism[等位基因特异性抑制剂通过诱捕机制使突变体KRAS G12C失活]”；和Cancer Discov[癌症发现]2016；6:316
‑
29中的Patricelli MP,
510。
[0017]考虑到前述内容，需要有效的、可规模化的、具有成本效益的方法用于制备化合物A。

技术实现思路

[0018]如本文所述，本披露提供了用于制备化合物A的方法：
[0019][0020]该方法包括(a)将2
‑
异丙基
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(化合物B)或其盐、第一碱、和包含光气或光气等效物的反应化合物在有机溶剂中混合以形成3
‑
异氰酸基
‑2‑
异丙基
‑4‑
甲基吡啶(化合物C)；(b)将化合物C和2,6
‑
二氯
‑5‑
氟烟酰胺(化合物D)混合以形成2,6
‑
二氯...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备化合物A的方法该方法包括：(a)将2
‑
异丙基
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(化合物B)或其盐、第一碱、和包含光气或光气等效物的反应化合物在有机溶剂中混合以形成3
‑
异氰酸基
‑2‑
异丙基
‑4‑
甲基吡啶(化合物C)；(b)将化合物C和2,6
‑
二氯
‑5‑
氟烟酰胺(化合物D)混合以形成2,6
‑
二氯
‑5‑
氟
‑
N
‑
((2
‑
异丙基
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
基)氨基甲酰基)烟酰胺(化合物E)；和(c)将化合物E和第二碱混合以形成包含化合物A的产物混合物。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)包括将化合物B或其盐、和该第一碱添加至包含该反应化合物和该有机溶剂的溶液X中。3.如权利要求2所述的方法，其中在步骤(a)中，将该化合物B或其盐、和该第一碱作为包含该化合物B或其盐、该第一碱和该有机溶剂的溶液Y添加至溶液A中。4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中在添加化合物B或其盐、和该第一碱之前，该溶液X进一步包含额外量的该第一碱。5.如权利要求4所述的方法，其中在添加化合物B或其盐、和该第一碱之前，该溶液X是通过将额外量的第一碱添加至包含该反应化合物和该有机溶剂的溶液中来制备的。6.如权利要求5所述的方法，其中将该额外量的第一碱作为包含该额外量的第一碱和该有机溶剂的溶液添加。7.如权利要求2或3所述的方法，其中将溶液X的温度保持在最高0℃的温度。8.如权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中将溶液X的温度保持在
‑
10℃至0℃的温度。9.如权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中将溶液X的温度保持在
‑
7℃至
‑
3℃的温度。10.如权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中将溶液X的温度保持在
‑
5℃的温度。11.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括在
‑
35℃至0℃的温度下混合至少15分钟，然后加温至25℃。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中化合物B是游离碱。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中该第一碱是胺。14.如权利要求13所述的方法，其中该胺是叔胺。15.如权利要求14所述的方法，其中该叔胺是N,N
‑
二异丙基乙胺。16.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中该第一碱以基于化合物B的0.8至1.2摩尔当量存在。17.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中该第一碱以基于化合物B的0.9至1.1摩
尔当量存在。18.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中该第一碱以基于化合物B的1.0摩尔当量存在。19.如权利要求4所述的方法，其中在添加化合物B或其盐、和该第一碱之前，溶液X中该额外量的第一碱以基于化合物B的0.01至0.02摩尔当量存在。20.如权利要求4所述的方法，其中在添加化合物B或其盐、和该第一碱之前，溶液X中该额外量的第一碱以基于化合物B的0.0175摩尔当量存在。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中该反应化合物是光气。22.如权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中该反应化合物是光气等效物。23.如权利要求22所述的方法，其中该光气等效物是三氯甲基氯甲酸酯、双(三氯甲基)碳酸酯、二(咪唑
‑1‑
基)甲酮、或双(2,5
‑
二氧代吡咯烷
‑1‑
基)碳酸酯。24.如权利要求23所述的方法，其中该光气等效物是双(三氯甲基)碳酸酯。25.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中该反应化合物以基于化合物B的1.0至1.8摩尔当量存在。26.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中该反应化合物以基于化合物B的1.0至1.4摩尔当量存在。27.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中该反应化合物以基于化合物B的1.2摩尔当量存在。28.如权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中该反应化合物以基于化合物B的1.1摩尔当量存在。29.如权利要求24所述的方法，其中该双(三氯甲基)碳酸酯以基于化合物B的0.3至0.6摩尔当量存在。30.如权利要求24所述的方法，其中该双(三氯甲基)碳酸酯以基于化合物B的0.4摩尔当量存在。31.如权利要求24所述的方法，其中该双(三氯甲基)碳酸酯以基于化合物B的0.37摩尔当量存在。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中步骤(a)的有机溶剂是极性有机溶剂，任选地是无水的。33.如权利要求32所述的方法，其中该极性有机溶剂包含无水乙腈。34.如权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中该有机溶剂包含选自由以下组成的组的溶剂：2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、NMP、DMSO、和环丁砜。35.如权利要求1
‑
32和34中任一项所述的方法，其中步骤(b)在60℃至100℃的温度下进行。36.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：