本发明专利技术对注射用丙戊酸钠的组方以及制备工艺进行了深入而周密的研究，最终确定处方只含有药效成分丙戊酸钠和水。通过调整冻干过程中的几个关键步骤，即预冻阶段在共熔点－２０℃时保持足够时间，以确保晶核足够大；在一次干燥和二次干燥阶段调整真空压力，在大范围真空度下反复，同时兼顾传质和传热原理。本发明专利技术在不使用任何赋型剂的条件下实现了冻干产品的外观及其复溶性显著改善，并明显缩短了冻干时间，节省了能源。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有丙戊酸钠的药物组合物及其制备工艺。技术背景-丙戊酸钠(Sodium Valproate)系一饱和的脂肪酸钠盐，化学名称为2-丙基戊酸钠，1963 年由法国Meurier首次证实有抗癫痫作用，1977年我国试制成功。现已证实丙戊酸钠对各型 癫痫均有疗效，特别对失神性发作，强直-阵挛性发作和一些难治性癫痫有明显的效果。目甜， 丙戊酸钠正在我国广泛应用，除癫痫外，在精神科也被用于躁狂抑郁症的治疗。丙戊酸钠是目前常用抗癫痫药物，作用机制与抑制电压敏感性Na+通道有关；抑制y-氨基丁酸(GABA)代谢酶，使脑内GABA聚积，抑制病灶神经元过度放电，同时遏制异常 放电的扩散。VPA可以治疗各型癫痫，总有效率大于83%，其中对单纯失神性发作，全身强 直-阵挛性发作(GTC)、 GTC合并失神发作疗效最好，单纯部分性发作(SP)和复杂部分性 发作(CP)疗效次之，对儿童良性中央回颞叶癫痫、获得性癫痫失语症、慢波睡眠相持续棘 慢波癫痫及强直性发作也有效。丙戊酸钠疗效广谱、效佳，目前丙戊酸钠已上升为原发性全 身性癫痫的首选药物。传统的大发作，失神发作伴强直阵挛发作、少年肌阵挛发作和光敏感 性癫痫均以丙戊酸为首选。Lennox-Gastaut综合征的肌阵挛无动发作或跌倒发作也以丙戊酸 为首选。丙戊酸钠上市制剂有固体制剂和注射剂两种，临床中当患者因急性发作或手术过程中暂 时不能服用口服剂型时，注射剂用于替代口服剂型。注射用丙戊酸钠为法国Sanofi-Synthelabo 生产，国内由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司分装。注射用丙戊酸钠作为冷冻干燥产 品，需要有一定的物理形态、均一的颜色、合格的残余水份含量、良好的复溶性、贮存期内 的高稳定性。但是，目前上市产品存在以下缺陷和不足1.药物冻干成型不好，外观松散、 不均一。2.药物复溶性不好，即注射前用注射用溶剂溶解慢、溶解不彻底不完全。这样的缺 点会给临床用药带来以下危险未溶颗粒栓塞血管；未溶颗粒刺激血管导致静脉炎；注射性疼痛等等。
技术实现思路
影响冻干药品的因素有药物的理化性质、处方、所用容器的品种、冻干机的性能等等。 在诸多因素当中药物处方和冻干工艺是主要因素。通常采用加入赋型剂(药用辅料)如乳 糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、低分子右旋糖苷等改善冻干产品的成型质量。但是加入任何 药用辅料都会同时带入额外的杂质，从而增加了潜在的用药安全性。因此我们对注射用丙戊 酸钠的处方和工艺进行了长时间的试验和探索，最终确定在不加入任何赋型剂处方的前提 下，做到以下关键点可以做到改善冻干产品的外观以及复溶性问题在预冻阶段，使药品溶 液在共晶点温度附近保持适当时间，使得结晶颗粒均匀、粗大；在干燥阶段，通过控制冻干 箱真空度高低交替，同时兼顾传质和传热过程；在此处方和工艺条件下，既最大限度的克服 了辅料引入的杂质，又能保证本专利技术药物组合物的结晶形态均一，复溶性良好，同时大大缩 短冻干时间，节省能源。 具体实施例方式实施例1本专利技术药物组合物按照以下操作歩骤操作制得1. 药用组合物处理取注射用水40L加入丙戊酸钠4kg，并使其完全溶解，加入0.1% (g/ml)活性炭，70°C 保温搅拌30分钟；钛棒过滤脱碳，0.45pm微孔滤芯粗滤；检测药物含量，用0.22(im微孔滤 芯过滤除菌；检测澄明度合格后按处方量分装于西林瓶中。2. 冻干过程a. 预冻瓶子全部入箱，开冻干机，对板层降温，使制品温度降至一2(TC，调节板层温 度，使制品在该温度下维持120 rnin，继续降低板层温度，使制品温度降至一4(TC以下，保 持2h。b. —次干燥预冻结束后，将冷凝器温度降至一45"以下，开启真空泵，甜箱压力降至 10pa以下，开始板层加热，温度控制为一1(TC，同时调节掺气阀大小，设定冻干箱压力为 10土7pa，使真空度在3 17pa之间高低交替，兼顾传质和传热，使样品尽快干燥，待干燥界面消失后，升高板层温度为O'C,待制品温度升至一1(TC, 一次干燥基本结束。c. 二次干燥提高板层温度至20。C，设定冻干箱压力为10士7pa，使真空度在3 17pa 之间高低交替，兼顾传质和传热；待制品温度升至Ot:以上后，快速提高板层温度至4(TC; 待制品温度升至35'C后，关闭掺气阀，冻干至水分合格。 实施例2本专利技术药物组合物按照以下操作步骤操作制得-1. 药用组合物处理取注射用水40L加入丙戊酸钠4kg，并使其完全溶解，加入0.1% (g/ml)活性炭，100 'C保温搅拌30分钟；钛棒过滤脱碳，0.45pm微孔滤芯粗滤；检测药物含量，用0.2nm微孔 滤芯过滤除菌；检测澄明度合格后按处方量分装于西林瓶中。2. 冻干过程a.预冻瓶子全部入箱，开冻干机，对板层降温，使制品温度降至一3(TC，调节板层温 度，使制品在该温度下维持30min，继续降低板层温度，使制品温度降至一4(TC以下，保持 2h。b. —次干燥预冻结束后，将冷凝器温度降至—45。C以下，开启真空泵，前箱压力降至 10pa以下，开始板层加热，温度控制为一10'C，同时调节掺气阀大小，设定冻十箱压力为 15士14pa，使真空度在1 29pa之间高低交替，兼顾传质和传热，使样品尽快干燥，待干燥 界面消失后，升高板层温度为O'C，待制品温度升至一10'C， 一次干燥基本结束。c. 二次干燥提高板层温度至20。C，设定冻干箱压力为15土14pa，使真空度在1 29pa 之间高低交替，兼顾传质和传热；待制品温度升至O'C以上后，快速提高板层温度至4(TC; 待制品温度升至35。C后，关闭掺气阀，冻干至水分合格。实施例3本专利技术药物组合物按照以下操作步 聚操作制得 1.药用组合物处理取注射用水40L加入丙戊酸钠4kg，并使其完全溶解，加入0.1% (g/ml)活性炭，70°C 保温搅拌30分钟；钛棒过滤脱碳，0.45pm微孔滤芯粗滤；检测药物含量'用0.22nm微孔滤5芯过滤除菌；检测澄明度合格后按处方量分装于西林瓶屮。 2.冻干过程a. 预冻瓶子全部入箱，开冻干机，对板层降温，使制品温度降至一25'C，调节板层温 度，使制品在该温度下维持60min，继续降低板层温度，使制品温度降至一4(TC以下，保持 2h。b. —次干燥预冻结束后，将冷凝器温度降至一45'C以下，开启真空泵，前箱压力降至 10pa以下，开始板层加热，温度控制为一10'C，同时调节掺气阀大小，设定冻干箱压力为 12士9pa，使真空度在3 21pa之间高低交替，兼顾传质和传热，使样品尽快干燥，待丁燥界 面消失后，升高板层温度为O'C，待制品温度升至一10'C， 一次千燥基本结束。c. 二次干燥提高板层温度至2(TC，升温速率5。C/h，设定冻干箱压力为12土9pa，使 真空度在3 21pa之间高低交替，兼顾传质和传热；待制品温度升至O-C以上后，快速提高 板层温度至4(TC;待制品温度升至35'C后，关闭掺气阀，冻干至水分合格。权利要求1、一种无需任何赋型剂的药物组合物及其制备工艺，其特征在于只含有丙戊酸钠和注射用水。2、 根据权利要求1所述的一种无需任何赋型剂的药物组合物，其特征在于冻干过程中的预冻过程需要在-20°C -30°C之间保持30分钟至120分钟。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种无需任何赋型剂的药物组合物及其制备工艺，其特征在于：只含有丙戊酸钠和注射用水。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：闫志刚，杨秀伟，马向霞，黄牧童，
申请(专利权)人：天津南开允公医药科技有限公司，南开允公药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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