阿比特龙前药制造技术

用于对患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌、由于雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者肠胃外施用的缓释阿比特龙前药配制品、方法和试剂盒。方法和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿比特龙前药
[0001]本公开大体上涉及新型阿比特龙前药和阿比特龙前药的长效、基于贮库的肠胃外配制品。本公开从属于广泛的应用范围，例如用于肌内(IM)注射给患有雄激素或雌激素依赖性良性或恶性病症，包括各种癌症(诸如前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等)的患者，以及用于治疗由雄激素过度产生引起的非肿瘤综合征(包括经典和非经典先天性肾上腺增生、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等)或由糖皮质激素(在诸如库欣氏综合征(Cushing
’
s syndrome)或库欣氏病(Cushing
’
s disease)的病状中通常是皮质醇)过度产生引起的非肿瘤综合征。

技术介绍

[0002]阿比特龙((3β)
‑
17
‑
(吡啶
‑3‑
基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
醇；CAS编号：154229
‑
19
‑
3)；式：C
24
H
31
NO；摩尔量：349.5g/mol)是CYP17A1的抑制剂(CYP17A1是催化胆固醇、类固醇和其他脂质的合成并参与药物代谢的细胞色素P450酶超家族的成员)。CYP17A1具有17α
‑
羟化酶活性和17,20
‑
裂解酶活性两者。阿比特龙有效且选择性地抑制CYP17A117α
‑
羟化酶和17,20
‑
裂解酶酶活性。CYP17A1的17α
‑
羟化酶活性是生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的。然而，CYP17A1的羟化酶和17,20
‑
裂解酶活性是通过将17α
‑
羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体即脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇(例如雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮)和雌激素类固醇(雌酮、雌二醇、雌三醇)所需的，参见图14D。因此，阿比特龙干扰性腺中(主要是睾丸和卵巢中)和性腺外(例如，在肾上腺和肿瘤本身中)雄激素和雌激素的合成。
[0003]虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为乙酸阿比特龙前药口服施用。乙酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙，在乙酸前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良。乙酸阿比特龙((3β)
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5乙酸酯；CAS编号154229
‑
18
‑
2)在美国以商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌。乙酸阿比特龙现在也已在全球可用。
[0004]已知，口服施用的乙酸阿比特龙不会被胃肠道吸收(并且未在血浆中检测到)。相反，已经证实乙酸阿比特龙在管腔内环境中水解为阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大驱动力的原因(Stappaerts等人,Eur.J.Pharmaceutics Biopharmacetics 90:1,2015)。
[0005]由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药配制品通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全。事实上，片剂(250mg)在美国被批准与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者和转移性去势敏感性前列腺癌患者。随提供的处方信息建议每天一次口服施用1,000mg(4x250mg片剂)，联合对于去势抵抗性前列腺癌患者每天两次口服施用泼尼松(5mg)或对于去势敏感性前列腺癌每天一次口服施用。在欧洲，批准与泼尼松或泼尼松龙联合使用。
[0006]因为与食物一起施用乙酸阿比特龙会增加乙酸阿比特龙的吸收(因此，有可能导致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种副作用，包括心血管副作用和/或肝毒性
等)，所以前药应至少在饭前一小时或饭后两小时空腹服用。事实上，的处方信息指出它必须空腹服用，并且在口服施用前至少两小时和口服施用后至少一小时内不应进食。
[0007]处方信息解释称，对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者日口服剂量为1,000mg的阿比特龙的稳态C
max
值为226
±
178ng/mL(平均值
±
SD)并且其曲线下面积(AUC)值为1173
±
690ng.hr/mL(平均值
±
SD)。在健康受试者中进行的单剂量(1,000mg)交叉研究发现，当与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体地说，当与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时，阿比特龙的C
max
和AUC值分别高大约7倍和5倍，而当与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高大约17倍和10倍。
[0008]目前批准的前药乙酸阿比特龙的固体口服剂型有几个缺点。例如，它的生物利用度非常低，需要患者每天服用大量的药丸负担(4x250mg片剂，每天一次)。另外，由于低生物利用度和较大的食物效应相结合，它会导致患者的血液水平高度可变。此外，由于阿比特龙被迅速清除，这种经过批准的施用方案导致阿比特龙的日C
min
，据信这与转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的治疗效果丧失相关。
[0009]已经为其他类别的药物探索了非口服施用模式(例如，肠胃外途径)。然而，迄今为止，没有阿比特龙的缓释可注射前药配制品。

技术实现思路

[0010]在各种实施方案中，本公开提供了新型阿比特龙前药、长效阿比特龙前药配制品和使用它们的方法，例如用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症和/或由雄激素和/或糖皮质激素过多引起的综合征的受试者。本公开的某些方面在2020年3月4日提交的美国申请号16/808,912、2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,568和2019年5月17日提交的美国临时申请号62/849,259中有描述，每个申请的内容均以引用的方式整体并入本文。
[0011]通常，本文的新型阿比特龙前药可以是阿比特龙的脂肪酸酯，其在裂解后释放阿比特龙及安全可降解的脂肪酸组分。如本文详述，与口服乙酸阿比特龙配制品相比，本文公开的新型阿比特龙前药和配制品是一项突破，因为它们提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少药丸负担、降低施用频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，例如连续血浆暴露量高于乙酸阿比特龙口服施用所观察到的日C
min
水平，例如，在施用阿比特龙前药配制品后持续至少一周，通常至少两周且至多十周或更长时间。此外，本文中的代表性阿比特龙前药(诸如癸酸阿比特龙或异羊油酸阿比特龙)的药代动力学和药效学研究证明，本文公开的新型阿比特龙前药和配制品适合每周施用一次、每月施用一次、每两个月施用一次、每三个月施用一次或甚至更低频率施用，用于治疗患有本文所述的性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多引起的综合征的受试者。单独这一项特征就代表与目前上市的片剂相比有显著改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防有此需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的分散或溶解在药学上可接受的载体中的基本上纯的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是R
10
、O
‑
R
10
或NHR
10
，其中R
10
选自：C7‑
30
烷基；C7‑
30
烯基；C7‑
30
炔基；经环烷基取代的碳总数介于5至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数介于7至16之间的烷基；任选地经一个或多个烷基取代的碳总数介于5至16之间的环烷基；并且其中所述疾病或病症选自性激素依赖性良性或恶性病症、由雄激素过多引起的综合征和由糖皮质激素过多引起的综合征。2.如权利要求1所述的方法，其中所述基本上纯的式I化合物的特征在于按重量计纯度为至少95％，优选至少98％，诸如约98.5％、约99％、约99.5％或更高。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基本上纯的式I化合物的特征在于具有小于1重量％的具有下式的相应乙基普拉睾酮衍生物：4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基本上纯的式I化合物是基本上纯的具有下式的癸酸阿比特龙：5.如权利要求4所述的方法，其中所述基本上纯的癸酸阿比特龙的特征在于具有小于1重量％(例如，小于0.5重量％，诸如小于0.3重量％、小于0.2重量％或小于0.1重量％)的具有下式的癸酸乙基普拉睾酮：
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述基本上纯的癸酸阿比特龙的特征在于没有可检测量的癸酸乙基普拉睾酮。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油并且任选地另一种药学上可接受的溶剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯和/或酸溶剂。9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。11.如权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)所述呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用23G、1.5英寸针头测量时具有约5
‑
15N的滑移力，和/或当使用27G、1.5英寸针头测量时具有约30
‑
150N的滑移力。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度为约25mg/ml至约500mg/ml，诸如约100mg/ml至约300mg/ml的式I化合物。17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含浓度为约100mg/ml至约300mg/ml，诸如约200mg/ml的癸酸阿比特龙。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、库欣氏综合征、库欣氏病、经典或非经典先天性肾上腺增生、性早熟、多毛症及其组合。
19.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是前列腺癌。20.如权利要求19所述的方法，其中患有前列腺癌的所述受试者的特征在于具有升高量的前列腺特异性抗原，例如，在根治性前列腺切除术后。21.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。22.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。23.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。24.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。25.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，其中所述受试者的疾病在基于多西他赛的化疗方案时或之后进展。26.如权利要求19所述的方法，其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其还包括用放射疗法或手术治疗所述受试者。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其他剂：抗癌剂、激素消融剂、抗雄激素剂、分化剂、抗肿瘤剂、激酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、抗生素剂、免疫剂、干扰素类剂、嵌入剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、有丝分裂抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂或其组合。29.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其他剂：化疗药物、激素替代药物或激素消融药物。30.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其还包括用雄激素剥夺疗法治疗所述受试者。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修，
申请(专利权)人：普洛佩拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：