用于治疗实体瘤的给药方案制造技术

本申请涉及用于治疗实体瘤的给药方案。提供了治疗实体瘤癌症的给药方案，其包括在限定的给药期内以特定的负荷剂量施用4，4，4

【技术实现步骤摘要】
用于治疗实体瘤的给药方案
[0001]本申请是申请日为2017年8月24日、申请号为201780052146.2、专利技术名称为“用于治疗实体瘤的给药方案”的专利技术专利申请的分案申请。

技术介绍

[0002]Notch信号传导在发育和组织内稳态过程中起重要作用。由配体和/或受体的突变、扩增或过度表达引起的Notch信号传导的失调与许多恶性肿瘤有关。通过抑制Notch信号传导途径的γ分泌酶裂解来抑制Notch信号传导是癌症治疗发展的潜在靶标。WO 2013/016081中公开了4,4,4
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羟基乙基)
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吡啶并[2，3
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d][3]苯并氮杂
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基]氨基]‑1‑
甲基
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氧代
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗T
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细胞急性成淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌和成神经管细胞瘤。4,4,4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物正在1期临床试验和具有确定的分子途径改变或基于组织的恶性肿瘤并且与针对特定肿瘤类型的其他特异性鉴定的抗癌剂组合的扩展队列中以及在患有T
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细胞急性成淋巴细胞性白血病或T
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细胞成淋巴细胞性淋巴瘤(T
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ALL/T
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LBL)的患者的临床试验中进行研究。
[0003]与靶向Notch途径以治疗癌症的γ分泌酶抑制剂相关的最严重的毒性是胃肠道毒性，例如腹泻，包括粘液性肠病或粘液性胃肠病。在施用γ分泌酶抑制剂后，祖细胞快速分化成肠隐窝中的分泌杯状细胞。需要Notch信号传导来维持肠上皮的正常结构。已经使用体内模型来评估通过利用间歇给药和共同施用皮质类固醇的γ分泌酶抑制剂的施用来改善胃肠道毒性的方法，Bender等人，Cancer Res.，2013，73(8)Supplement，Abstract 1131。虽然取得了一些成功，但对具有可接受的胃肠道毒性的实体瘤癌症的合适的效力仍然是难以捉摸的。(Takebe等人，Pharmacology&Therapeutics，2014，141：140
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149)。
[0004]本领域技术人员将理解，药物的“负荷剂量”是在治疗过程开始时给予的药物的初始较高剂量，然后降至较低的“维持剂量”。负荷剂量通常可用于相对缓慢地达到其治疗阈值水平的药物。与仅以较低固定剂量施用相比，施用药物的一个或多个初始负荷剂量以更迅速地达到适当的治疗水平。

技术实现思路

[0005]本专利技术平衡了对治疗剂给药方案的需求，该方案在治疗实体瘤癌症时表现出活性(效力)，同时减轻胃肠道毒性。还需要一种给药方案，其中4，4，4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物在实体瘤癌症患者中显示出治疗效力和持久响应而没有不利地影响效力，或引起剂量限制性或给药方案限制性胃肠道毒性。
[0006]本专利技术的一个方面提供治疗实体瘤癌症患者的方法，其包括向需要治疗的患者施用4，4，4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，其中
[0007]a)在28天的周期中，以75
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150mg/剂每周两次或三次施用至少一剂且最多12剂的负荷剂量；然后
[0008]b)每周三次施用50mg/剂的维持剂量；以及任选地
[0009]c)在负荷剂量的施用期间施用1
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50mg/天的皮质类固醇。
[0010]本专利技术的另一个方面提供化合物4，4，4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗实体瘤癌症，其中如下施用所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
[0011]a)在28天的周期中，以75
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150mg/剂每周两次或三次施用至少一剂且最多12剂的负荷剂量；然后
[0012]b)每周三次施用50mg/剂的维持剂量；以及任选地
[0013]c)在负荷剂量的施用期间施用1
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50mg/天的皮质类固醇。
[0014]本专利技术的另一方面提供4，4，4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.4，4，4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物用于制备用于治疗实体瘤癌症的药物的用途，其中所述药物包含经配制用于在28天的周期中以75
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150mg/剂每周两次或三次施用至少一剂且最多12剂的负荷剂量持续至少一周的所述4，4，4
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乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物；和经配制用于每周三次施用50mg/剂的维持剂量的所述4，4，4
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【专利技术属性】
技术研发人员：KA本哈吉，ESM袁，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：