一种可用于结肠炎症的制剂及其制备方法技术

本申请提供了一种可用于结肠炎症的制剂，其包括牛蒡子苷元；壳聚糖；所述牛蒡子苷元与壳聚糖通过双硒键连接。还提供了一种制备前述制剂的方法。相比现有其他技术复杂的制备工艺以及给药方式的不便。本申请的制备方法简单，产率稳定，仅两步合成方便快捷，制成的水凝胶也采用安全无毒的天然无毒交联剂作为交联剂，药效良好，可以口服给药，相比直肠给药患者依从性更好，对于临床开发使用具有显著的优点和极高的发展潜力。极高的发展潜力。极高的发展潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种可用于结肠炎症的制剂及其制备方法


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体而言，涉及一种可用于结肠炎症的制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis)作为一种炎症肠性疾病(Inflammatory Bowel Disease)，是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病。溃疡性结肠炎的病变部位限于大肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。溃疡性结肠炎的病程漫长、常反复发作，其发病率在国内外均呈逐年升高趋势。遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调、环境等多种因素在溃疡性结肠炎的发病机制中均具有重要作用。
[0003]目前，临床上较好的口服药5
‑
氨基水杨酸肠溶片是采用肠溶胶囊的方式来进行肠道释放药物的，通过肠溶胶囊的特性，使胶囊在肠道中定向释放，但是肠溶胶囊的方式是针对整个肠道释放药物，无法完成在患病结肠溃疡处的精准释药。其他给药方式比如直肠给药，虽然可以精准的给要到结肠位置，但是存在依从性差、给药不便等问题。

技术实现思路

[0004]本申请要解决的技术问题：
[0005]现有治疗溃疡性结肠炎的技术方法中或释药不够精准、或依从性差的问题。
[0006]解决问题的技术手段：
[0007]牛蒡子苷元(Arctigenin，以下简称ATG)是一种木脂素类化合物，是中药牛蒡子的主要活性成分，具有抗病毒、抗炎的作用。已知ATG通过抑制TNF
‑
α、IL
‑
6、巨噬细胞炎症蛋白、单核细胞趋化蛋白、免疫球蛋白黏附分子和血管黏附因子等结肠中与炎症有关的几种基因的表达而发挥作用，ATG对于溃疡性结肠炎的临床治疗具有积极的意义。
[0008]为了在治疗溃疡性结肠炎的过程中实现靶向递送ATG至患处，使ATG药物发挥对结肠溃疡的病患处的专一性效果、并且能够在病患处持续释放以达到缓释效果，本申请提供了一种靶向递送ATG的方法。即，由于结肠炎症的发生，与结肠组织微环境中过量表达活性氧密切相关，故本申请提供了一种利用双硒键搭载ATG的制剂，该制剂具有ROS响应性，在高活性氧的结肠组织微环境中，制剂的双硒键会发生断裂，进而释放出ATG，可在结肠溃疡处精准地产生作用。
[0009]具体而言，本申请针对前述问题：
[0010]提供了一种可用于结肠炎症的制剂，其特征在于，包括：
[0011]牛蒡子苷元；
[0012]壳聚糖；
[0013]所述牛蒡子苷元与壳聚糖通过双硒键连接。
[0014]可选地，所述制剂中牛蒡子苷元与壳聚糖的取代度比例为(0.25～4):1或其他合
理取代度。
[0015]可选地，还包括交联剂，所述交联剂为天然无毒交联剂。
[0016]可选地，所述海藻酸钠、京尼平或其他天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为5～10:0.1。
[0017]可选地，所述海藻酸钠、京尼平或其他天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为5～10:0.1。
[0018]可选地，所述海藻酸钠、京尼平或其他天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为5～10:0.1。
[0019]另外，还提供一种可用于结肠炎症的制剂，其特征在于，包括：
[0020]牛蒡子苷元；
[0021]壳聚糖；
[0022]交联剂；
[0023]所述牛蒡子苷元与壳聚糖通过双硒键连接；所述交联剂天然无毒交联剂。
[0024]可选地，所述制剂的溶出度为25～35％。
[0025]可选地，所述制剂的溶胀度不低于3000％。
[0026]另外，还提供一种可用于结肠炎症的制剂的制备方法，其包括：
[0027]S1,将适量硒代丙二酸和1
‑
羟基苯并三唑混合后溶于含二氯甲烷和DMSO的混合溶液中；
[0028]S2，将适量牛蒡子苷元加入所述S1所得的溶液中反应(12～48)h，获得反应液；
[0029]S3，将所述S2所得反应液进行旋蒸后加入DMSO使其溶解，然后依次加入适量1
‑
羟基苯并三唑、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)，冰浴(1～5)h后搅拌活化(24～72)h，制成活性酯；
[0030]S4，将所述S2所得活性酯与适量壳聚糖混合后再加入DMSO溶解，反应(24～48)h后即得所述制剂。
[0031]根据前述技术方案可以看出，本申请具有以下优势：
[0032]相比现有其他技术复杂的制备工艺以及给药方式的不便。本申请的制备方法简单，产率稳定，仅两步合成方便快捷，制成的水凝胶也采用安全无毒的天然无毒交联剂作为交联剂，药效良好，可以口服给药，相比直肠给药患者依从性更好，对于临床开发使用具有显著的优点和极高的发展潜力。
附图说明
[0033]本申请还提供了与本申请所提供的技术方案有关的附图来说明本申请的技术方案。附图及说明的目的仅为更清楚地描述本申请，不应被看作是对本申请要求保护的范围的限定。
[0034]图1为京尼平和壳聚糖在不同浓度比时的凝胶状态；
[0035]图2为ATG和壳聚糖的取代度比例不同时水凝胶的溶出曲线；
[0036]图3为ATG和壳聚糖的取代度比例不同时水凝胶的溶胀度曲线；
[0037]图4示出本申请的制剂的流变性质曲线；
[0038]图5示出作为对照组的仅包括壳聚糖的凝胶的流变性质曲线；
[0039]图6和图7示出本申请的制剂在SEM扫描电镜下的三维网状空间结构；
[0040]图8为本申请的制剂的体外释放溶出曲线；
[0041]图9示出本申请的制剂对在Caco
‑
2细胞中对细胞ROS水平的影响；
[0042]图10示出给药七天内DSS造模的溃疡性结肠炎小鼠的DAI评分结果；
[0043]图11示出各组DSS造模的溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度的对比结果；
[0044]图12示出各组DSS造模的溃疡性结肠炎小鼠的结肠组织的切片染色的对比结果；
[0045]图13示出各组DSS造模的溃疡性结肠炎小鼠的Occludin
‑
1蛋白的表达水平。
具体实施方式
[0046]下面是对本申请的其中一种(多种)实施方式的详细描述，目的是为了清楚、完整地说明本申请所提供的技术方案的实质。
[0047]本申请的制剂的制备方法
[0048]称取硒代丙二酸和1
‑
羟基苯并三唑(HOBt)与圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(DCM)和DMSO的混合溶液中，待其完全溶解后，再称取适量牛蒡子苷元(ATG)溶于DCM中，用分液漏斗缓慢滴加至圆底烧瓶，三者反应摩尔比为1：1～2：1～2，反应(24～48)h，获得反应液。
[0049]将前述反应液进行旋蒸，称重后加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可用于结肠炎症的制剂，其特征在于，包括：牛蒡子苷元；壳聚糖；所述牛蒡子苷元与壳聚糖通过双硒键连接。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中牛蒡子苷元与壳聚糖的取代度比例为(0.25～4):1或其他合理取代度。3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，还包括交联剂，所述交联剂为海藻酸钠、京尼平或其他天然无毒交联剂。4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为6～9:0.1。5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为7～8:0.1。6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述天然无毒交联剂与所述壳聚糖的浓度比为7.5:0.1。7.一种可用于结肠炎症的制剂，其特征在于，包括：牛蒡子苷元；壳聚糖；交联剂；所述牛蒡子苷元与壳聚糖通过双硒键连接；所述交联剂为海藻酸钠、京尼平或其他天然无毒交联剂。8.根据权利要求7所...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊炜，王健伟，李晨阳，李颖，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：