Notch1片段肽及其抗白血病作用制造技术

本发明专利技术涉及Notch1片段肽及其抗白血病作用。具体地，本发明专利技术涉及一种治疗受试者中白血病或白血病相关症状的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的Notch1片段肽；本发明专利技术涉及Notch1片段肽在制备用于治疗白血病的药物、药剂或药物组合物中的用途；本发明专利技术涉及了一种药学产品，其包括作为活性成分的Notch1片段肽，以及包括涉及该药学产品的说明书。以及包括涉及该药学产品的说明书。以及包括涉及该药学产品的说明书。

【技术实现步骤摘要】
Notch1片段肽及其抗白血病作用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及治疗受试者中白血病或白血病相关症状的方法，以及涉及一种药学产品的改造方法。

技术介绍

[0002]AML(急性髓系白血病)是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，由遗传和表观遗传改变引起，这些改变会干扰自我更新、增殖和分化等关键过程(27)。在美国，预计2022年将有20,050例新的AML病例和11,540例AML导致的死亡(28,29)。鉴于AML的预后不良，有必要提高我们对AML增殖和发展的机制理解。
[0003]Notch1信号传导是一种进化上保守的通路，可调节神经元(1)、免疫(2)、心血管(3)和内分泌(4)系统中的细胞命运决定。考虑到Notch1在调节细胞过程(如增殖、分化和凋亡)中的关键作用，异常表达的Notch1可能参与恶性肿瘤的发生和发展(5)。值得注意的是，Notch1的表达水平和功能在不同类型的癌症中有所不同。最近的研究报道了Notch1在促进肝细胞癌(6)、膀胱肿瘤起始细胞(7)、结直肠癌(8)和三阴性乳腺癌(9)的增殖和转移中的积极作用，但发现了相反的结果在皮肤(10)和前脑肿瘤亚型(11)中。此外，Notch1基因的突变和随后的激活发生在超过65％的T细胞急性淋巴细胞白血病(T
‑
ALL)患者中(12)，但在急性髓性白血病(AML)患者中很少见(13)。Notch1是AML中的肿瘤抑制基因(14)。Notch1是一种单程跨膜蛋白，Notch1胞内结构域(NICD)的释放需要γ
‑r/>分泌酶的酶活性(15)。然后，NICD在核易位后与免疫球蛋白kappa J区(RBPJ，也称为CSL)转录因子复合物的重组信号结合蛋白结合，以触发靶基因的激活(16)。然而，作为疾病治疗的重要靶点，影响NICD功能的调节因素在很大程度上是未知的。
[0004]根据肿瘤类型，膜联蛋白A1(ANXA1)是一种Ca2+依赖性磷脂结合蛋白，涉及癌症中复杂和矛盾的功能(17)，包括肿瘤生长(18)、转移(19)、侵袭和化学敏感性(20).ANXA1通过与某些癌细胞膜上的靶蛋白结合而充当重要的稳态蛋白(21)。作为治疗和诊断靶点，ANXA1是一把双刃剑，取决于肿瘤类型(22)。目前的研究发现，在B细胞恶性肿瘤中，ANXA1是毛细胞白血病的特异性标志物(23)。然而，ANXA1在AML中的作用仍不清楚。
[0005]附：Notch1片段肽的氨基酸序列为KSALHWAAAVNNVDAAVVLLKNGA，环化改造后的多肽氨基酸序列为KSA[CHWAAAVNNVDAAVVC]LKNGA。

技术实现思路

[0006]为了开发用于白血病治疗的新药物和新治疗方案，本专利技术的专利技术人研究发现Notch1的2029
‑
2052氨基酸片段肽能抑制白血病细胞增殖，并提供了一种多肽改造方法。具体而言，专利技术人发现ANXA1是一种新型的Notch1上游负调控因子，其C端核心结构域与NICD(Notch1胞内结构域)的2029
‑
2052氨基酸区域在细胞膜上相互作用，通过泛素
‑
蛋白酶体系统降解NICD，从而促进白血病细胞增殖。
[0007]因此，本专利技术一方面提供了一种Notch1片段肽，其具有如下的氨基酸序列：具体序
列为：
[0008]1929～1952：
[0009]Glu
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Thr
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Ala
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Leu
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His
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Leu
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Ala
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Ala
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Arg
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Tyr
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Ser
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Arg
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Ser
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Asp
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Ala
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Ala
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Lys
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Arg
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Leu
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Leu
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Glu
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Ala
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Ser
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Ala；
[0010]1963～1984：
[0011]Thr
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Pro
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Leu
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His
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Ala
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Ala
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Val
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Ser
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Ala
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Asp
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Ala
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Gln
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Gly
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Val
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Phe
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Gln
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Ile
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Leu
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Ile
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Arg
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Asn
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Arg；
[0012]1996～2019：
[0013]Thr
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Pro
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Leu
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Ile
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Leu
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Ala
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Ala
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Arg
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Leu
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Ala
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Val
‑
Glu
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Gly
‑
Met
‑
Leu
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Glu
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Asp
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Leu
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Ile
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Asn
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Ser
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His；
[0014]2029～2052：
[0015]Lys
‑
Ser
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Ala
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Leu
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His
‑
Trp
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Ala
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Ala
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Ala
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Val
‑
Asn
‑
Asn
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Val
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Asp
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Ala
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Ala
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Val
‑
Val
‑
Leu
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Leu
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Lys
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Asn
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Gly
‑
Ala；
[0016]2062～2085：
[0017]Glu
‑
Thr
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Pro
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Leu
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Phe
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Leu
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Ala
‑
Ala
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Arg
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Glu
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Gly
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Notch1片段肽，其具有或包含如下的氨基酸序列：具体序列为：1929～1952：Glu
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Thr
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Ala
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Leu
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His
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Leu
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Ala
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Ala
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Arg
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Tyr
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Ser
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Arg
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Ser
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Asp
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Ala
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Ala
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Lys
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Arg
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Leu
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Leu
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Glu
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Ala
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Ser
‑
Ala；1963～1984：Thr
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Pro
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Leu
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His
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Ala
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Ala
‑
Val
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Ser
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Ala
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Asp
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Ala
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Gln
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Gly
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Val
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Phe
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Gln
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Ile
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Leu
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Ile
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Arg
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Asn
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Arg；1996～2019：Thr
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Pro
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Leu
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Ile
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Leu
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Ala
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Ala
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Arg
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Leu
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Ala
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Gly
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Met
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Leu
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Glu
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Asp
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Leu
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Ile
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Asn
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Ser
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His；2029～2052：Lys
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Ser
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Ala
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Leu
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His
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Trp
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Ala
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Ala
...

【专利技术属性】
技术研发人员：付彩云，王磊，邵罡，马俊杰，闫志斌，韦冲，郑伊婷，
申请(专利权)人：浙江理工大学，
类型：发明
国别省市：