甲磺酸多拉司琼栓及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，组分包括：甲磺酸多拉司琼，环糊精或其衍生物，外壳基质，硬度调节剂，凝胶基质，水；所述凝胶基质中包括聚丙烯酸衍生物接枝改性的壳聚糖。本发明专利技术采用聚丙烯酸衍生物接枝改性的壳聚糖和环糊精制备甲磺酸多拉司琼液体凝胶，显著提高栓剂的稳定性和生物利用度；并且能够同时达到起效快以及缓释长效的目的。本发明专利技术栓剂对于老人、儿童、或者不能口服的患者给药非常方便，而本品治疗人群属于吞咽不便的患者。而本品治疗人群属于吞咽不便的患者。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸多拉司琼栓及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种溶出度、安全性、生物利用度和用药顺应性明显改善的甲磺酸多拉司琼栓剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]甲磺酸多拉司琼最早由德国Hoechst Marion Roussel研制，后来由Sanofi
‑
Aventis(赛诺菲
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安万特)公司接手开发为药，是一种高效、高度选择性的5
‑
HT3受体拮抗剂，临床上用于治疗肿瘤患者在化疗过程中，以及在妇科手术或者外科手术引起的恶心、呕吐。1997年在澳大利亚首次上市，商品名：Anzement。1998年6月，在美国上市，商品名：ANZEMET。1999年在法国，意大利，2000年在芬兰(商品名：AnZemet)，南非(商品名：Zamanon)上市。2003年以aneme在德国和英国上市。甲磺酸多拉司琼的止吐作用较盐酸阿扎司琼(azasetron hydrochloride)和盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)等其他5
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HT3受体拮抗剂作用更强。
[0003]目前在国内和国外上市的甲磺酸多拉司琼制剂有片剂、口服溶液、混悬液和注射剂。多拉司琼注射剂是研究较多和应用较广的制剂形式，但WHO药物监管信息显示：甲磺酸多拉司琼注射液与QTc间期延长相关，在一定程度上可能导致严重心律失常。2011年FDA建议甲磺酸多拉司琼注射液的处方添加禁忌症：预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐。同一年的生产商修改处方：注射液不再用于预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐，只保留适应症：预防或治疗手术后恶心和/或呕吐。甲磺酸多拉司琼片剂仍然可以用于预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐，因为口服该药物的心律失常风险比注射用的要小。但口服给药会产生肝脏首过效应，从而降低药物在体内的生物利用度；而且口服给药对于不能或不愿口服给药的患者存在用药困难问题，特别是对于治疗恶心和呕吐，口服给药不利于患者服用。因此，开发一种提高溶出度、安全性、生物利用度，用药顺应性的甲磺酸多拉司琼新的制剂形式具有很高的市场价值和研究意义。
[0004]CN111789812A公开了一种甲磺酸多拉司琼口服溶液及其制备方法，但是和片剂相同，口服溶液剂同样存在肝脏首过效应，并且口服的形式并不利于治疗恶心和呕吐的适应症患者。
[0005]栓剂对于呕吐患者是一种有效的给药方式。申请人检索后发现还未有甲磺酸多拉司琼栓剂形式上市。普通的栓剂形式虽然可以避免肝脏的首过效应，但是存在血药浓度不稳定，药物容易氧化，潮解，变质等情况影响药物的吸收和使用，影响生物利用度和稳定性，阻碍了甲磺酸多拉司琼开发为栓剂的临床应用。

技术实现思路

[0006]甲磺酸多拉司琼目前上市剂型有注射剂和口服制剂，口服制剂不仅生物利用度相对较低，而且对于儿童或吞咽不便的患者存在用药困难问题；注射剂不仅在一定程度上可能导致严重心律失常，而且存在晕针、注射疼痛和不能在家自行用药等问题。本专利技术研制的
栓剂，安全性比注射剂好，生物利用度比普通口服制剂高，且改善了用药顺应性。为克服现有技术中甲磺酸多拉司琼制剂溶出度、安全性、生物利用度、用药顺应性等问题，本专利技术采用了多拉司琼的栓剂剂型。但专利技术人发现，采用栓剂虽然避免了肝脏的首过效应，但是多拉司琼普通的栓剂形式也存在肠道的首过效应，因此生物利用度虽然比口服进行有所提升，但是还未达到令人满意的程度。为了进一步提高多拉司琼栓剂的生物利用度和顺应性，本专利技术提出了一种甲磺酸多拉司琼中空栓及其制备方法，本专利技术提供的栓剂溶出度高，稳定性好；且通过直肠给药发挥作用，避免肝脏的首过效应，同时避免了口服药物时可能会产生的胃肠道副作用，对于老人、儿童、或者不能口服的患者给药非常方便；本专利技术通过对包括基质在内的辅料进行了特定的选择和改性，避免了栓剂的肠道首过效应，生物利用度高；本专利技术栓剂外观、硬度均符合要求，对肠道没有刺激和损伤，且药物溶出度高，为多拉司琼开发为栓剂形式提供了理论支持和进一步研究的扩展可能性。
[0007]本专利技术的技术方案通过以下技术方案实现：
[0008]本专利技术第一个目的是提供一种甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，组分包括：甲磺酸多拉司琼，环糊精或其衍生物，外壳基质，硬度调节剂，凝胶基质，水；所述凝胶基质中包括聚丙烯酸衍生物接枝改性的壳聚糖。
[0009]进一步地，所述甲磺酸多拉司琼栓剂包括以下质量份的原辅料：100份甲磺酸多拉司琼，100
‑
300份环糊精，500
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800份外壳基质，50
‑
200份硬度调节剂，200
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350份凝胶基质，300
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400份水。
[0010]所述环糊精选自α
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环糊精、β
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环糊精、γ
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环糊精、二甲基
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β
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环糊精、羟乙基
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β
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环糊精、羟丙基
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β
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环糊精、三甲基
‑
β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精，优选为羟丙基
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β
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环糊精。
[0011]所述外壳基质选自半合成脂肪酸甘油酯、全合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯类、泊洛沙姆，优选为半合成脂肪酸甘油酯(硬脂)。
[0012]所述硬度调节剂选自单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸、白蜡，优选为单硬脂酸甘油酯。
[0013]除丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖外，所述凝胶基质还可以包括泊洛沙姆、卡波姆、纤维素中的至少一种，丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖在凝胶基质中质量占比在40
‑
70wt％，优选在50
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60wt％。
[0014]所述丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖的原料包括壳聚糖，(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯；优选地，所述(甲基)丙烯酸羟基烷基酯选自(甲基)丙烯酸羟乙酯，(甲基)丙烯酸羟丙酯，(甲基)丙烯酸2,3
‑
二羟丙酯中的至少一种；更优选地，壳聚糖，(甲基)丙烯酸和丙烯酸羟基烷基酯的质量比为30
‑
45：7
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13：5
‑
8。
[0015]所述聚丙烯酸衍生物接枝改性的壳聚糖是壳聚糖在引发聚合的条件下，加入单体(甲基)丙烯酸和丙烯酸羟基烷基酯引发接枝聚合反应得到。引发聚合的条件是加入引发剂引发聚合反应，或者辐照聚合方法。优选为辐照聚合。辐射引发聚合相比于加入引发剂的聚合方式相比，由于不加入引发剂，所得产物纯净；而且聚合反应容易控制，聚合反应在常温下即可进行。本专利技术优选采用
60
Co
‑
γ辐射源进行引发聚合，辐射剂量20
‑
50kGy，辐射时间2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，组分包括：甲磺酸多拉司琼，环糊精或其衍生物，外壳基质，硬度调节剂，凝胶基质，水；所述凝胶基质中包括聚丙烯酸衍生物接枝改性的壳聚糖。2.根据权利要求1所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，所述甲磺酸多拉司琼栓剂包括以下质量份的原辅料：100份甲磺酸多拉司琼，100
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300份环糊精，500
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800份外壳基质，50
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200份硬度调节剂，200
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350份凝胶基质，300
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400份水。3.根据权利要求1所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，所述环糊精选自α
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环糊精、β
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环糊精、γ
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环糊精、二甲基
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β
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环糊精、羟乙基
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β
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环糊精、羟丙基
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β
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环糊精、三甲基
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β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精中的至少一种；和/或所述外壳基质选自半合成脂肪酸甘油酯、全合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、泊洛沙姆；和/或所述硬度调节剂选自单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸、白蜡中的至少一种。4.根据权利要求1所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，所述凝胶基质除丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖外，还包括泊洛沙姆、卡波姆、纤维素中的至少一种，丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖在凝胶基质中质量占比40
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70wt％。5.根据权利要求1所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，所述丙烯酸衍生物接枝改性壳聚糖的原料包括壳聚糖，(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯。6.根据权利要求5所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，所述(甲基)丙烯酸羟基烷基酯选自(甲基)丙烯酸羟乙酯，(甲基)丙烯酸羟丙酯，(甲基)丙烯酸2,3
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二羟丙酯中的至少一种。7.根据权利要求5所述的甲磺酸多拉司琼栓剂，其特征在于，壳聚糖，(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸羟基烷基酯的质量比为30
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【专利技术属性】
技术研发人员：孔小轶，李金花，王蕾，
申请(专利权)人：奥信阳光北京药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：