由溶血反应诱发的肾损伤的抑制制造技术

本发明专利技术的课题之一是提供由溶血反应诱发的肾损伤的抑制剂。本发明专利技术使用西司他丁或药学上允许的其盐。上允许的其盐。上允许的其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由溶血反应诱发的肾损伤的抑制


[0001]本专利技术涉及由溶血反应诱发的肾损伤的抑制。具体而言，涉及由溶血反应诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐。另外，本专利技术还涉及肾组织摄入血红蛋白或血红素的抑制剂。

技术介绍

[0002]已知当游离血红蛋白由于溶血反应而被大量释放到血中时(血红蛋白血症)，血红蛋白透过肾小球而排出到尿中(血红蛋白尿症)，造成肾小管上皮细胞损伤，导致肾损伤。
[0003]目前认为肾损伤机制之一是，被摄入肾小管上皮细胞的血红蛋白通过血红素所含的铁而产生活性氧种，其造成了细胞的损伤。进而，已知从血红蛋白游离的血红素会被释放到血中、尿中，认为游离血红素也会引起近端肾小管损伤。
[0004]据说，从来自溶血反应的血红蛋白、血红素、铁引起近端肾小管损伤开始，受损而脱落的细胞成分变成管型并梗阻肾小管，引发急性肾衰竭。
[0005]溶血反应可发生于各种情况下。其原因除了抗体、基因异常、感染症以外还包括体外循环(CPB：Cardiopulmonary bypass)、体外膜肺氧合(ECMO：extracorporeal membrane oxygenation)、或血液透析(HD：Hemodialysis)、心室辅助装置(VAD：ventricular assist device)之类的机械原因等。
[0006]来自溶血反应的血红蛋白及血红素所诱发的肾损伤以急性肾损伤(AKI：Acute kidney injury)形式发病。AKI多数情况下为一过性的可逆的，但是也有加重并严重影响预后的情况，而且已知还存在从AKI转变为慢性肾病的情况。另外，在随着某些医疗处置而引发AKI的情况下，AKI还可能会妨碍原本的治疗。例如，有报道指出，实施CPB时AKI发病频率为18.2％，实施ECMO时AKI发病频率为62.8％。
[0007]因此，需要抑制由溶血反应诱发的肾损伤的手段。
[0008]为了治疗血红蛋白血症、血红蛋白尿症，临床上应用触珠蛋白(Hp)制剂。作为血浆糖蛋白的Hp具有特异性结合血红蛋白的特性。Hp在血中形成Hp
‑
血红蛋白复合体，游离血红蛋白不会被排泄到尿中而是被转运到肝脏中进行处理，一般认为可防止起因于游离血红蛋白的肾损伤(非专利文献1)。
[0009]但是，作为制剂原料的Hp的供给大部分依赖于献血，将来能否保证稳定供给这一点令人担忧，并且价格昂贵。例如，根据上述Hp制剂说明书的标准单剂量的日本单价为88752日元(申请时)。
[0010]另外，作为血浆分级制剂的Hp虽然在制剂化时对于病原体混入已采取了对策，但是不能彻底规避随着给药而感染病原体的风险(非专利文献1)。
[0011]另外，还没有关于Hp与游离血红素的结合性的报道，因此Hp对由溶血反应诱发的肾损伤的效果也有可能是有限定的。
[0012]关于这一点，据报道作为肝脏中产生的蛋白的α1‑
微球蛋白(α1M)、血红素结合蛋白(Hx)可与游离血红素结合并预防活性氧的产生(非专利文献2)。另外，还报道了以减轻血
红素在伴有溶血的疾病中的毒性为目标的、重组血红素结合蛋白的应用(专利文献1)。但是，根据非专利文献2，血红素
‑
α1M复合体被肾组织过量摄入时可能导致肾损伤。
[0013]有报道指出，西司他丁能够通过在巨蛋白受体上拮抗与近端肾小管细胞中表达的巨蛋白(Megalin)结合的药剂来抑制一些药剂所致的肾损伤(非专利文献3、专利文献2)。
[0014]现有技术文献
[0015]专利文献
[0016]专利文献1:日本特表2017
‑
531643号公报
[0017]专利文献2:WO2019/208777
[0018]非专利文献
[0019]非专利文献1:触珠蛋白静注2000单位“JB”药物品访谈表第6页
[0020]非专利文献2:Zagar等、2016年、American Journal of Physiology
‑
Renal Physiology、第311卷、第640
‑
651页
[0021]非专利文献3:Hori等、Journal of the American Society of Nephrology、2017年、第28卷、第1783
‑
1791页

技术实现思路

[0022]专利技术要解决的问题
[0023]在本专利技术的一个方面，本专利技术的课题是提供用于抑制由溶血反应诱发的肾损伤的新手段。
[0024]在本专利技术的另一个侧面，本专利技术的课题是提供用于抑制肾组织摄入血红蛋白或血红素的新手段。
[0025]用于解决问题的方案
[0026]本专利技术人们为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，西司他丁(Cilastatin：(Z)
‑7‑
[[(R)
‑2‑
氨基
‑2‑
羧基乙基]硫代]‑2‑
[[[(S)
‑
2,2
‑
二甲基环丙基]羰基]氨基]‑2‑
庚烯酸)(Cilastatin:(Z)
‑7‑
[[(R)
‑2‑
Amino
‑2‑
carboxyethyl]thio]‑2‑
[[[(S)
‑
2,2
‑
dimethylcyclo propyl]carbonyl]amino]‑2‑
heptenoic acid)对于上述课题的完成有效。
[0027]本专利技术包括以下方式，但是不限于这些。
[0028]1.一种由溶血反应诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0029]2.根据1所述的抑制剂，其为注射剂的形态。
[0030]3.一种肾组织摄入血红蛋白的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0031]4.一种肾组织摄入血红素的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。
[0032]专利技术的效果
[0033]本专利技术能够抑制由溶血反应诱发的肾损伤。
[0034]一般认为，通过溶血反应而游离的血红蛋白借助巨蛋白而被摄入肾组织，引起肾损伤。本专利技术人确认，西司他丁抑制巨蛋白与血红蛋白的结合，抑制肾组织摄入血红蛋白。
可认为，本专利技术通过这样的机理而抑制肾损伤。
[0035]另外，本专利技术人确认，可结合从血红蛋白游离的血红素的α1M和Hx与巨蛋白进行结合、及西司他丁抑制α1M及Hx与巨蛋白的结合。因此，血红素借助巨蛋白而被摄入细胞内、引起肾损伤，但是，确认了西司他丁抑制α1M或Hx与巨蛋白的结合。因此认为，西司他丁能够抑制肾组织摄入血红素。并且认为，本专利技术不仅能够抑制通过溶血反应而游离的血红蛋白所致的损伤，而且还能够抑制血红素所致的损伤。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由溶血反应诱发的肾损伤的抑制剂，其包含西司他丁或其药学上允许的盐作为有效成分。2.根据权利要求1所述的抑制剂，其为注射剂的形态。3.一种肾组织摄入血...

【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤亮彦，后藤佐和子，平山吉朗，
申请(专利权)人：电化株式会社，
类型：发明
国别省市：