用于制备纳米颗粒的方法技术

本公开涉及纳米颗粒及其在药物，特别是用于治疗肿瘤的药物中的用途。于治疗肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备纳米颗粒的方法


[0001]本公开涉及用于制备纳米颗粒的方法、纳米颗粒及其在药物，特别是用于治疗肿瘤的药物领域中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]目前对抗癌症基于三种主要治疗方法：手术、化学疗法和放射疗法。目前越来越多的研究集中在纳米颗粒的使用上，因为它们能够改善这三类治疗，此外还提出了改善成像技术，或甚至将成像和治疗结合起来，从而产生了治疗诊断学的概念。在放射治疗中，由于存在高原子序数的元素，可以提高局部剂量的功效，同时保护周围健康组织。
[0004]尽管它们具有吸引人的多种特性且有大量的临床前研究，但目前只有少数纳米颗粒进入临床阶段(Lux et al.,2018,Br.J.Radiology,2018,91,20180365)。
[0005]而对于静脉注射的纳米颗粒，这一数字更低，可以引用具有二氧化硅内核和约155nm的黄金外壳的AuroShell、由用于药物递送的聚乙二醇化金内核组成的CUT
‑
6091、由用于核酸递送的金纳米颗粒组成的NU
‑
0129、由用于黑色素瘤靶向的荧光聚硅氧烷组成的Cornell Dots、以及由用于放射治疗和MRI成像的基于聚硅氧烷和钆螯合物的纳米颗粒组成的AGuIX。
[0006]在这些纳米颗粒中，其中两种(AGuIX和Cornell Dots)的流体动力学直径小于10nm，这可以使其在静脉内给药后经肾脏消除。超细纳米颗粒特别适于临床应用，因为这种快速肾脏消除限制了可能存在的毒性，而且还得益于更好的肿瘤穿透性，且在对“纳米级剂量沉积”效应进行放射增敏的情况下，局部增加了递送剂量的有效性。
[0007]纳米颗粒表面螯合物的存在对于在成像或治疗中螯合可用的金属离子来说通常为必要的。近距离放射疗法或闪烁扫描中使用的放射性金属离子或MRI中使用的磁离子即为这种情况。目前文献中存在两种主要策略来获得纳米颗粒表面的金属螯合物或游离螯合物。
[0008]获得这类纳米颗粒的第一种策略为通过在纳米颗粒形成步骤中直接掺入螯合物来进行合成。例如，即N.G Chabloz等采用的策略(Chem.Eur.J.,2020,26,4552
‑
4566)，以获得由钆络合物和卟啉实现官能化的金纳米颗粒，以用于光动力治疗和MRI。该策略亦可用于聚硅氧烷纳米颗粒一锅法合成，例如2018年V.L.Tran等提出的(Mt.Chem.B,2018,6,4821
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4834)。
[0009]然后，这些纳米颗粒含有游离螯合物或包含钆的螯合物，这取决于所使用的起始硅烷。然而，这种方法存在几个缺陷，必须非常精确地确定添加比例和时间才能获得可复制的纳米颗粒，这使得临床使用的大规模尝试变得困难。
[0010]第二种策略在于获得所需的纳米颗粒，然后通过后官能化步骤加入游离螯合物或已包含金属的螯合物。即P.Bouziotis等采用的策略(Nanomedicine,2017,12,1561
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1574)，其基于AGuIX基于聚硅氧烷的纳米颗粒。NODAGA酸酐通过酸酐和表面胺的反应而在纳米颗粒的表面官能化。然后，添加镓68以便能够进行临床前PET成像。M.Pretze等(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2019,62,471
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482)对金纳米颗粒采用
了相同类型的策略，这些金纳米颗粒在通过配体交换反应引入马来酰亚胺官能团然后添加NODAGA之前合成。最后步骤中进行了铜64放射性标记。这种策略的主要缺点为其大大改变了纳米颗粒的粒度及其表面电荷，另外还改变了亲水性/亲脂性，这可能使得起始纳米颗粒具有不同的生物分布。
[0011]因此，似乎有必要开发用于在纳米颗粒表面产生游离螯合物的方法，该方法尽可能少地改变起始纳米颗粒的特征，特别为对于临床中已有的纳米颗粒，例如AGuIX纳米颗粒，并具有适当的生物分布特征。因此，本专利技术的另一个目的是提供获得相当于起始纳米颗粒的纳米颗粒的途径，但其中部分原始螯合物已释放出来且可以随后成为游离态或与另一种目的金属螯合。
[0012]本公开改善了关于上述这些目标中的一个或多个的状况。
[0013]此外，还提出具有适当的生物分布的螯合纳米颗粒在治疗肿瘤，特别是原发性和/或转移性肿瘤中的用途。
[0014]专利技术简述
[0015]本专利技术涉及下述实施方案的其中之一或其组合。
[0016]实施方案1：用于制备纳米颗粒的胶体溶液的方法，每个纳米颗粒包含接枝到聚合物基质上的螯合基团，所述螯合基团只有一部分与金属阳离子络合，另一部分未络合，所述方法包括
[0017](1)合成或提供前体纳米颗粒的胶体溶液，所述前体纳米颗粒具有以下化学式[Ch
‑
M1]n
‑
PS，其中：
[0018]‑
PS为有机或无机的聚合物基质，例如聚硅氧烷基质，
[0019]‑
[Ch
‑
M1]为与具有大于40，优选大于50的高原子序数Z的金属阳离子M1络合的螯合基团，
[0020]‑
Ch共价接枝到聚合物基质表面，例如聚硅氧烷基质表面，
[0021]‑
n为5
‑
100，且，
[0022]‑
纳米颗粒的平均流体动力学直径为1
‑
50nm，优选2
‑
20nm，更优选2
‑
8nm，
[0023](2)在酸性介质中处理胶体溶液的步骤，例如通过添加盐酸溶液，从而获得低于2.0、优选低于1.0的pH值，持续时间足以获得金属阳离子M1的部分释放，
[0024](3)适当情况下，稀释胶体溶液的步骤，例如用水，
[0025](4)纯化步骤，将步骤(2)中获得的纳米颗粒与释放的金属阳离子M1分离，
[0026](5)适当情况下，浓缩步骤(4)中获得的纳米颗粒溶液的步骤，
[0027](6)适当情况下，重复步骤(3)、(4)和(5)，
[0028](7)适当情况下，冷冻和/或冻干步骤(4)、(5)或(6)之一获得的纳米颗粒溶液。
[0029]实施方案2：如实施方案1的方法，其特征在于，M1选自具有大于40，优选大于50的高原子序数Z的金属阳离子，特别地选自放射增敏剂和/或用于核磁共振成像(MRI)的造影剂，例如M1选自钆或铋。
[0030]实施方案3：如实施方案1或2所述的方法，其特征在于，螯合基团Ch选自大环试剂，优选选自1,4,7
‑
三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
l
‑
戊二酸
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备纳米颗粒的胶体溶液的方法，每个纳米颗粒包含接枝到聚合物基质上的螯合基团，所述螯合基团只有一部分与金属阳离子络合，另一部分未络合，所述方法包括：(1)合成或提供前体纳米颗粒的胶体溶液，所述前体纳米颗粒具有以下化学式[Ch
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M1]
n
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PS，其中：
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PS为有机或无机的聚合物基质，例如聚硅氧烷基质，
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[Ch
‑
M1]为与金属阳离子M1络合的螯合基团，所述M1具有大于40，优选大于50的高原子序数Z，
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Ch共价接枝到聚合物基质表面，例如聚硅氧烷基质，
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n为5
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100，且
‑
所述纳米颗粒的平均流体动力学直径为1
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50nm，优选2
‑
20nm，更优选2
‑
8nm，(2)在酸性介质中处理所述胶体溶液的步骤，例如通过添加盐酸溶液，从而获得优选低于2.0、优选低于1.0的pH值，持续时间足以获得所述金属阳离子M1的部分释放；(3)适当情况下，稀释所述胶体溶液的步骤，例如用水；(4)纯化步骤，将步骤(2)中获得的所述纳米颗粒与释放的所述金属阳离子M1分离；(5)适当情况下，浓缩步骤(4)中获得的所述纳米颗粒溶液的步骤；(6)适当情况下，重复步骤(3)、(4)和(5)；及(7)适当情况下，冷冻和/或冻干步骤(4)、(5)和(6)之一获得的所述纳米颗粒溶液。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，M1选自金属阳离子，所述金属阳离子选自放射增敏剂和/或用于核磁共振成像(MRI)的造影剂，例如M1选自钆或铋。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述螯合基团Ch选自大环试剂，优选选自1,4,7
‑
三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
l
‑
戊二酸
‑
4,7
‑
二乙酸(NODAGA)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷,1
‑
(戊二酸)
‑
4,7,10
‑
三乙酸(DOTAGA)、2,2
’
,2”,2
”’‑
(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四基)四乙酰胺(DOTAM)、1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷(Cyclam)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷(Cyclen)和去铁胺(DFO)。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其特征在于，所述螯合基团Ch为以下化学式(I)的DOTAGA：5.如权利要求1
‑
4中一项所述的方法，其特征在于，所述PS为聚硅氧烷基质。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述前体纳米颗粒具有以下特征：
‑
硅与所述纳米颗粒总重量的重量比为5％
‑
25％，
‑
接枝到聚合物上的所述螯合基团的总数n为每个纳米颗粒5
‑
50个，优选10
‑
30个，以及
‑
所述纳米颗粒的平均直径为2
‑
8nm。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其特征在于，所述前体纳米颗粒具有以下特征：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：克劳德伯纳德里昂第一大学国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：