使用杂芳基联苯基酰胺衍生物治疗癌症的方法技术

本文提供了治疗某些癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的化合物，包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用杂芳基联苯基酰胺衍生物治疗癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年6月23日提交的美国临时申请序列号63/042,807的优先权权益，将其披露内容通过引用以其全文并入本文。
[0003]关于在联邦资助的研究和开发下
[0004]完成的专利技术的权利的声明
[0005]不适用
[0006]对以光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件的引用
[0007]不适用

技术介绍

[0008]程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)是CD28超家族的成员，在与其两个配体(PD
‑
L1或PD
‑
L2)相互作用时传递负信号。PD
‑
1及其配体广泛地表达并在T细胞激活和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。PD
‑
1及其配体参与减弱传染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。
[0009]在多种人类疾病中，PD
‑
1路径的调节有治疗潜力(Hyun
‑
Tak Jin等人,Curr Top Microbiol Immunol.[当前的微生物学与免疫学主题](2011)；350:17
‑
37)。在癌症疗法中，PD
‑
1路径的阻断已成为有吸引力的靶标。阻断程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)免疫检查点路径的治疗抗体防止T细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。在多期临床试验中，几种PD
‑
1路径抑制剂已显示出稳健的活性(RD Harvey,Clinical Pharmacology and Therapeutics[临床药理学与治疗学](2014)；96(2),214
‑
223)。
[0010]阻断PD
‑
L1与PD
‑
1或CD80相互作用的药剂是希望的。已经开发并商业化了一些抗体。已经公开了披露非肽小分子的一些专利申请(WO 2015/160641、WO 2015/034820、和WO 2017/066227以及来自BMS的WO 2018/009505；来自Aurigene公司的WO 2015/033299和WO 2015/033301；来自Incyte公司的WO 2017/070089、US 2017/0145025、WO 2017/106634、US 2017/0174679、WO 2017/192961、WO 2017/222976、WO 2017/205464、WO 2017/112730、WO 2017/041899和WO 2018/013789，来自再极公司(Maxinovel)的WO 2018/006795以及来自美国ChemoCentryx公司的WO 2018/005374)。然而，仍然需要作为PD
‑
L1的抑制剂的，可以在口服施用、增加的肿瘤渗透性、稳定性、生物利用度、治疗指数、和毒性方面有有利的特征的替代性化合物(如小分子)。

技术实现思路

[0011]在一些方面，本文提供了治疗癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R
a
、和R
b
如本文所述。
[0014]在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：结肠癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、肝癌、乳腺癌、和头颈癌。
附图说明
[0015]图1A
‑
B绘制了化合物2.001(A)和2.002(B)的PD1/PD
‑
L1结合ELISA数据(上小图)和PD
‑
1/PD
‑
L1阻断基于细胞的测定数据(下小图)。
[0016]图2A
‑
C示出了在离体混合淋巴细胞反应(MLR)测定中化合物2.001如何促进人T细胞的同种异体免疫应答；示出了来自三个单独供体的T细胞的应答：供体#1(A)、供体#2(B)、和供体#3(C)。
[0017]图3A
‑
C示出了在离体混合淋巴细胞反应(MLR)测定中化合物2.002如何促进人T细胞的同种异体免疫应答；示出了来自三个单独供体的T细胞的应答：供体#1(A)、供体#2(B)、和供体#3(C)。
[0018]图4A
‑
B说明了化合物2.002(A，最左侧的柱)、化合物2.001(A，中间柱)、和对照化合物(A，最右侧的柱)的PBMC介导的肿瘤细胞杀伤。另外的对照实验使用了抗PD
‑
L1抗体(德瓦鲁单抗)(B，最左侧的柱)和抗体同种型(B，最右侧的柱)。
[0019]图5示出了化合物2.001和2.002诱导PD
‑
L1二聚化，而抗PD
‑
L1抗体和测试的对照不诱导。
[0020]图6示出了在多个测试条件下在4℃(下小图)和37℃(上小图)下PD
‑
L1的表面水平。此图证明特别地在37℃下化合物2.001和2.002降低表面PD
‑
L1水平，这表明PD
‑
L1内化。
[0021]图7用于评估体内人PD
‑
L1抑制剂的MC38
‑
hPD
‑
L1肿瘤模型。工程化的MC38
‑
hPD
‑
L1细胞适用于评估体内人PD
‑
L1特异性抑制剂的作用：hPD
‑
L1和mPD
‑
L1以相似的亲和力与mPD
‑
1结合；目前的hPD
‑
L1抑制剂以相似的效力阻断hPD
‑
L1与hPD
‑
1或mPD
‑
1相互作用(数据未显示)。MC38
‑
hPD
‑
L1细胞在小鼠中诱导肿瘤生长。
[0022]图8A
‑
C说明了在MC38
‑
hPD
‑
L1肿瘤模型中剂量依赖性方式的化合物2.002介导的肿瘤生长抑制。(A)绘制了肿瘤体积相对于肿瘤移植后的天数；(B)绘制了35天后的平均肿瘤重量；(C)绘制了给药3天后血浆化合物谷浓度。
[0023]图9A
‑
C绘制了在指定的天数媒介物处理(实心圆圈)和API(抗PD
‑
L1抗体或指定的化合物，实心正方形)的肿瘤尺寸。测试的API是化合物2.001(A)、化合物2.003(B)和抗PD
‑
L1抗体(C)。上小图绘制了每个治疗组的平均肿瘤尺寸，而下小图绘制了治疗组中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，该癌症选自由以下组成的组：结肠癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、默克尔细胞癌、肝癌、乳腺癌、和头颈癌，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：F、Cl、CH3、和CF3；R3选自由以下组成的组：F、Cl、CH3、CF3、
–
O
–
CH3、和
–
O
–
CF3；R4选自由
–
Y和
–
X1–
Y组成的组，其中每个X1是C1‑4亚烷基，并且Y选自由以下组成的组：C3‑6环烷基，具有独立地选自由N、O、和S组成的组的1至3个杂原子环顶点的C4‑6杂环烷基，和具有独立地选自由N、O、和S组成的组的1至3个杂原子环顶点的5至6元杂芳基，其各自未经取代或经一个至两个取代基取代，该一个至两个取代基独立地选自由以下组成的组：氧代、OH、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、和C1‑4羟基烷氧基；并且R
a
和R
b
独立地选自由以下组成的组：H、C1‑3烷基、和C1‑4卤代烷基。2.如权利要求1所述的方法，其中口服施用该有效量的具有式(I)的化合物。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1选自由Cl和CH3组成的组。4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1是Cl。5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1是CH3。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R2选自由Cl和CH3组成的组。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R2是Cl。8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R2是CH3。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R3选自由
–
O
–
CH3和
–
O
–
CF3组成的组。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R3是
–
O
–
CH3。11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R3是
–
O
–
CF3。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R
a
选自由以下组成的组：H、CH3、和...

【专利技术属性】
技术研发人员：李世杰，M，
申请(专利权)人：坎莫森特里克斯公司，
类型：发明
国别省市：