乙酰氨基苯酚纯化的改进方法技术

含发色体或其前体的粗Ｎ－乙酰基－对氨基苯酚（ＡＰＡＰ）的纯化方法，该方法包括：ａ）将粗ＡＰＡＰ形成热水溶液；ｂ）将热水溶液与酸洗吸附炭（例如活性炭）相接触，酸洗吸附炭在接触前用与还原性亚硫酸盐水溶液接触进行预处理。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)(亦称乙酰氨基苯酚)纯化的改进方法。APAP是众所周知的经过经纪人事务所的止痛解热剂。下述的先有技术是按37条CFR 1.56，1.97和1.98公开的。USP 3，042，719(Hahn等人)(1962年7月3日)公开了粗的变色APAP的纯化方法，是用无机酸酸化APAP水溶液，趁热过滤，在加碱性还原性亚硫酸盐如亚硫酸氢钠(连二亚硫酸钠)的同时，将滤液冷却，在热水溶液中可加入“脱色”炭。USP 3，113，150(Young)(1963年12月3日)叙述了“纯”APAP的制备方法，是将乙酸酐加到对氨基苯酚和水的混合物中，将反应混合物冷却，沉淀出APAP，过滤以除去过量乙酸，用氢氧化铵中和湿的APAP，加炭黑搅拌所得到的溶液。USP 3，748，358(Baron)(1973年7月24日)公开了APAP的纯化法，是用炭处理其水溶液，炭黑是预先用酸溶液处理过的。USP 3，781，354(Kosak)(1973年12月25日)叙述的APAP纯化方法，是将其用氯化亚铁热水溶液处理，再将有色的副产物吸附在活性炭上。USP 4，524，217(Davenport等)(1985年6月18日)叙述了生产APAP的整体方法，包括用傅氏(Friedel-Craft)反应进行苯酚的乙酰化，或者将乙酸苯酯进行傅瑞斯(Fries)重排，生成4-羟基苯乙酮(4-HAP)，用羟胺或羟胺盐与4-HAP反应形成4-HAP肟，将4-HAP肟进行贝克曼(Beckman)重排，形成APAP。在用任何已知方法生产APAP时，发现有形成发色体或发色体的前体的趋势，使粗产品具有或随后发展成不希望的带色外观。因此，已经发展了各种方法将APAP进行纯化，将发色体和其他杂质除去使纯化后的产物基本上呈现纯白色外观。这些方法常包括在含发色体的APAP热水溶液中加入吸附剂炭一众所周知的脱色剂。这些方法中有一些已在前所引用的几篇对比文献中公开。业已发现，由粗APAP热水溶液与吸收剂炭接触的APAP脱色的缺点是某些杂质第一次出现了或者作为这样处理的结果某些杂质有所增加，这些杂质过去(即在粗APAP纯化前)是不存在的。鉴于APAP主要用在药物上这一事实，所以必须防止这些杂质形成或在用炭处理后将其大部分除掉以将它们保持在一个很低的实际最大值。按照本专利技术，含有不需要的发色体或其前体的粗APAP的纯化处理包括如下的步骤将粗APAP形成热水溶液，随之将热溶液与酸洗的吸附炭接触，酸洗吸附炭在接触前用还原性亚硫酸盐水溶液预处理。已经发现，用还原性亚硫酸盐水溶液处理的酸洗炭处理，基本上减少了某些杂质的形成，在未用还原性亚硫酸盐溶液处理过的炭处理APAP热水溶液时观察到了这些杂质的形成。在用未用亚硫酸盐处理的炭处理APAP时形成的杂质与用炭处理前粗APAP中存在的其它杂质是不同的，经液相色谱法分析指出，这些其它的杂质不因用炭处理而有所增加。进行炭处理的含发色体的APAP水溶液在大多数情况中将含至少约4wt%的APAP，溶液至少要足够热以使APAP基本上完全溶解，即其温度至少约为70℃至溶液的沸点温度。本专利技术的方法对于制备相对纯的变色的APAP是有用的，不论生产APAP的方法如何，因为此方法可以实现在用未用还原性亚硫酸盐处理过的酸洗炭处理APAP时形成的杂质的还原，不论使用何种APAP生产方法。因而APAP的生产方法可以是，例如用前所引用的USP 4，524，217中的实例中所说的方法，如总结于前述的该专利公开所述，或用乙酸酐乙酰化对氨基苯酚的前所发展的方法，如前所引用的USP 3，113，150中所述。本专利技术的酸洗吸附剂炭限定了本
承认的一组材料并且是商业上的商品。这种炭有相对大的表面积，便于吸附杂质，并且最好是称之为活性炭的一类材料的一种。“酸洗”炭的特征是在本
熟悉的，可按例如前所引用的USP 3，748，858所述方法来实现。用来预处理酸洗炭的还原性亚硫酸盐可以是任何水溶性还原性亚硫酸盐，如还原性亚硫酸碱金属盐和铵盐，例如连二亚硫酸钠、钾和铵，偏亚硫酸氢盐，亚硫酸盐和亚硫酸氢盐，优先选择的亚硫酸盐还原剂是连二亚硫酸盐，最优先选择的是连二亚硫酸钠。在用还原性亚硫酸盐作酸洗炭的处理时是将炭用足够量的含例如约0.1-5wt%的亚硫酸盐水溶液振摇，使炭完全湿润，然后将炭置于湿润条件(例如浸泡在溶液中)下放置至少1/2小时，最好是至少1小时。在某些情况下将湿润的炭放置至少24小时或更长的时间是合乎需要的。在用还原性亚硫酸钠进行预处理后，将炭与热的APAP水溶液接触。所使用的炭的量不是关键问题，但一般APAP和炭(APAP∶炭)的比率为至少2∶1左右，并且可以高达200∶1左右。将APAP溶液与经过预处理的炭在一起搅动(最好是在回流下)至少1分钟左右。溶液经过滤后除去炭，冷却，使APAP析出结晶。在一些情况下，可在不用炭处理的热水溶液中进行APAP的初结晶然后再在按本专利技术方法经还原性亚硫酸盐预处理的酸洗碳处理的热水溶液中进行第二次结晶是很有益的。在用炭处理过的APAP热水溶液中溶解一些还原性亚硫酸盐(例如0.05-0.5wt%左右，以包括还原性亚硫酸盐在内的总溶液混合物的量计算)对于将杂质还原至最低可行水平也是有益的。后者还原性亚硫酸盐可以和用于预处理炭的还原性亚硫酸盐相同或不相同，并且最好用连二亚硫酸钠。本专利技术的关键问题在于先制备变色APAP的热水溶液，再将热溶液与预处理的酸洗炭接触，而不是将APAP水和炭在室温下混合后再将整个组成加热以溶解APAP。在后一方法中，本专利技术方法所欲尽量减少的杂质在没有进行还原性亚硫酸盐预处理的炭处理的过程中是不会形成的。如果不受限于本专利技术的任何理论，可以假设在用炭(未用亚硫酸盐预处理)处理时形成的杂质是APAP和炭孔隙中的氧的反应形成的氧化产物，该反应在热溶液的温度下是可以发生的。另一方面，如果粗APAP、水和炭是在室温下结合，将组合物加热以溶解APAP，炭可能在加热时在温度升至足以发生氧化反应前变成了脱气炭。尽管如此，在工业上在进行炭处理以前制备粗APAP热溶液是十分容易和方便的，这时有附加的杂质伴随着形成，这种杂质是用本专利技术方法将其减至最少的杂质。本专利技术方法的设计是用吸附炭阻止或尽量减少主要是两种杂质的形成，它们是在用吸附炭常规处理粗APAP热水溶液时形成的，它们可标记为杂质Y(未知物18)和杂质Z(未知物23)。这些杂质因为从炭处理的APAP中提取和纯化它们很困难，不能有足够量的纯样品进行分析，所以这些杂质未进行分析。但是它们在炭处理的APAP中的存在和量是容易用常规高压液相色谱法(HPLC)技术进行测定的，详情将于文后叙述，其存在量相信在APAP用作药物时是不合要求的。下述的实例将对本专利技术进行进一步的说明。对比实例A和B此二例说明空气鼓泡、用酸洗吸附炭(未用还原性亚硫酸盐预处理)处理APAP热水溶液的分离效果。以纯化过的药物级APAP样品进行高压液相色谱法(HPLC)分析，使用微孔反相分离模式和紫外(UV)检测。所用的仪器是Hewlett-Packard LC，带变体积注射体系和自动进样器，检测器是波长设定在254nm(滤光器号3)的Hewl本文档来自技高网...

【技术保护点】
含发色体或其前体的粗Ｎ－乙酰基－对氨基苯酚（ＡＰＡＰ）的纯化方法，该方法包括将粗ＡＰＡＰ形成热水溶液，然后将此热水溶液与酸洗吸附炭相接触，酸洗吸附炭在接触前与还原性亚硫酸盐水溶液接触进行处理。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：OS伏鲁奇，EG泽，LO惠勒，
申请(专利权)人：赫希斯特人造丝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]