２３－（Ｃ**－Ｃ**烷基肟）－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种通过氧化结晶态的５－氧－对－硝基苯甲酰－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物而制备２３－（Ｃ－［１］－Ｃ－［６］Ｏ＆烷基肟）－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物的方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法。LL-F28249这名称是用来表示一系列化合物，它们是由兰灰色链霉菌(Streptomyces cyaneogriseus)亚种noncyanogenus的发酵培养液产生的，并保存在美国北部地区研究实验所(NRRL)的收藏中，存取号为15773。本专利技术的目的是提供一种制造23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，尤其是制造23-(甲基肟)-LL-F28249α(即moxidectin，一种强力的体内外杀虫剂)的方法。本专利技术涉及一种制备23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，这方法包括用对-硝基苯甲酰氯保护LL-F28249化合物的5-羟基基团以得到对应的5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物;将该化合物氧化而得到结晶态的5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物;将该衍生物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应得到结晶态的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249中间体;在碱存在条件下将该中间体去除保护基而得到所需的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。另一种可以采用的方法是，将结晶态5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物在碱存在的条件下去除保护基而得到对应的23-氧代-LL-F28249化合物，再将该化合物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。美国专利U.S.Patent No.4，916，154描述了23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物及其作为肠内寄生虫驱除剂，杀昆虫剂，杀线虫剂，杀外寄生虫药剂，杀螨剂等用途。这里描述的专利技术涉及LL-F28249化合物的23-(C1-C6烷基肟)衍生物的制造方法。LL-F28249化合物是用下列结构式来代表的 成份 R1R2R3R7LL-F28249 α CH(CH3)2H CH3CH3LL-F28249 β CH3H CH3CH3LL-F28249 c CH3CH3CH3CH3LL-F28249 ε CH(CH3)2H H CH3LL-F28249 f CH2CH3H CH3CH3LL-F28249 h CH(CH3)2H CH3CH2CH3LL-F28249 i CH(CH3)2H CH2CH3CH3LL-F28249 k CH(CH3)2CH3CH3CH3现提供一种制备23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，该化合物中R2是氢，这方法包括用对-硝基苯甲酰氢保护所述的LL-F28249化合物的5-羟基基团以得到对应的5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物;氧化该化合物以得到结晶态的5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物;将该衍生物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到结晶态的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249中间体;再在碱存在的条件下将该中间体去除保护基而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。还进一步提供了一种制造23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，其中结晶态的5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物是在碱存在的条件下被去除保护基而得到对应的23-氧代-LL-F28249化合物，该化合物再与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。用LL-F28249α作为起始材料，而以甲氧基胺氢氯化物作为C1-C6烷氧基胺试剂，本专利技术的方法可用流程图Ⅰ来说明，其中PNB表示对-硝基苯甲酰官能团。LL-F28249α的5-羟基团的保护，是在一种有机溶剂(如甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈等，最好是甲苯)和一种有机碱(如吡啶，三乙胺，N-甲基吡咯烷酮之类，最好是三乙胺)存在的条件下，让LL-F28249α与对-硝基苯甲酰氯反应而达到的。令人惊奇的是已经发现，将5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物氧化，得到一种结晶产物，即对应的5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249化合物。中间体是结晶态的，就可能用一种简单有效的方法来提纯该中间体，这就是让它在一适当的有机溶剂中重结晶，而消除了复杂费时的柱色谱层析之类的提纯方法。5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，可以选用下列氧化剂体系中的一种而成功地获得重铬酸吡啶鎓和乙酐;重铬酸吡啶鎓和二甲基甲酰胺;叔-丁醇铝和邻-苯醌;五氧化二磷和二甲亚砜;二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide)和二甲亚砜;二氧化锰;以及乙酐和二甲亚砜。对于5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，一种较好的氧化体系是在一种如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯之类(最好是乙酸乙酯)溶剂存在的条件下的二氧化锰。对于5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物的氧化，更好的氧化体系是在吡啶和下列的一种酸存在条件下的乙酐和二甲亚砜乙酸，三氟乙酸，二氯乙酸，一氯代乙酸等(最好是-氯代乙酸)。令人惊异的是，发现在吡啶和一种酸存在的条件下使用乙酐和二甲亚砜，比单独使用乙酐和二甲亚砜，大大增加了5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物的产率。例如，乙酐和二甲亚砜氧化反应是在吡啶和一氯代乙酸存在的条件下进行的，5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249α的产率为76%;而在没有吡啶和一氯代乙酸存在的条件下进行同一氧化反应时，产率为2-4%。晶态的5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249衍生物也可以在去除保护基(即去除对硝基苯甲酰基)之前或在与C1-C6烷氧基胺氢氯化物反应之前通过在一种适当溶剂(最好是正丙醇)中重结晶而纯化。更可取的方法是，将反应的粗产物，即5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249化合物，在一种有机溶剂(如甲苯)中的溶液，与C1-C6烷氧基胺氢氯化物和乙酸钠的水溶液反应，并且搅拌直到肟的生成完全。再将这样生成的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249中间体分离出来，让它在一种适当的溶剂(最好是正丙醇)中重结晶而纯化。重结晶的23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物，在0°-25℃通过与氢氧化钠反应去除保护基而得到所要的23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249产物。去除保护基是这样来达到的将23-(C1-C6烷基肟)-5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F28249化合物在一种有机溶剂(如甲苯，二噁烷，正丁醇之类，最好是二噁烷)中的溶液，在0°-25℃与氢氧化钠水溶液反应，并利用浓缩、过滤或去除溶剂等标准方法将产物23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249从有机相中分离出来。下面各实施例的目的是说明本专利技术的一些更具体的细节，以帮助进一步理解本专利技术。除了在权利要求中所规定的，本专利技术并不因这些实施例而受到限制。除非另作说明，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２３－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基肟）－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物的方法，其特征为：用对－硝基苯甲酰氯保护ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物的５－羟基基团以生成一种５－氧（对－硝基苯甲酰）－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物；氧化该化合物而生成一种结晶态的５－氧（对－硝基苯甲酰）－２３－氧代－ＬＬ－Ｆ２８２４９衍生物；将该衍生物与Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基胺（ａｌｋｏｘｙｌａｍｉｎｅ）或其盐类反应生成一种２３－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基肟）－５－氧（对硝基苯甲酰）－ＬＬ－Ｆ２８２４９中间体；在碱存在的条件下将该中间体去除保护基而得到产物２３－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基肟）－ＬＬ－Ｆ２８２４９化合物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德罗伊莫尔丁，阿尼尔库马尔，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]