富马酸二甲酯作为T-2毒素神经保护剂方面的应用制造技术

本发明专利技术公开了富马酸二甲酯作为T

【技术实现步骤摘要】
富马酸二甲酯作为T
‑
2毒素神经保护剂方面的应用


[0001]本专利技术属于毒理学
，具体为富马酸二甲酯作为T
‑
2毒素神经保护剂方面的应用。

技术介绍

[0002]T
‑
2 毒素主要由镰刀菌产生，是单端孢霉烯族化合物中毒性较强的一种真菌毒素，能够自然发生，并广泛污染小麦、大麦、水稻、玉米等粮食作物及其加工品。T
‑
2 毒素具有脂溶性特点，含脂质成分的脑组织是其主要的靶器官之一，长期暴露于T
‑
2毒素能够造成严重的神经毒性。例如：T
‑
2 毒素在可导致猪原代脑毛细血管内皮细胞紧密连接蛋白信号减弱，血脑屏障（BBB）被破坏。T
‑
2毒素神经毒性的主要症状表现为精神抑郁、食欲降低、生长减缓、自发活动能力减弱。例如： T
‑
2毒素的暴露使小鼠大脑中枢神经系统血管周围出现显著水肿等明显脑损伤现象，并伴随厌食、肌无力、共济失调等神经系统症状，T
‑
2 毒素神经毒性导致的动物厌食影响家畜精神状态和生产性能，给畜牧养殖业带来巨大经济损失，例如：1 ~8 mg/kg T
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2毒素可引起猪采食量和增重减少，10~12 mg/kg T
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2毒素引起猪增重和受胎率显著下降。而禽类在T
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2毒素中毒后表现出产蛋率下降、下薄壳蛋等。T
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2 毒素也可能通过食物链传递危害人类神经系统的健康。例如：人神经母细胞瘤细胞暴露于T
‑
2 毒素后，细胞活性下降，DNA片段化，发生细胞周期阻滞和细胞凋亡。当前，由于人口老龄化、抑郁症和神经退行性疾病等问题的出现，神经炎症性损伤和疾病的研究逐渐得到重视，而 T
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2 毒素诱导的神经毒性增加了动物和人类神经障碍的风险。
[0003]中枢神经系统作为人类重要的防线，调节着人类和动物的生命活动。其中海马结构是大脑皮层下的一种复合结构，它通过巩固短期记忆的信息来形成和储存长期记忆，同时也具备处理空间信息的能力。海马结构和功能改变在正常衰老和神经退行性疾病中发挥重要作用，而暴露于 T
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2 毒素能够损伤动物海马组织并干扰其功能。例如：T
‑
2 毒素暴露影响小鼠后代海马神经发育，并减少小鼠的神经干细胞和早期祖细胞活性，诱导星形胶质细胞和海马神经干细胞氧化应激和金属硫蛋白过表达。因此，本专利技术选用海马细胞系建立体外T
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2 毒素神经毒性模型。
[0004]细胞焦亡是近几年程序性细胞死亡的研究热点，神经元焦亡能够表明神经炎症和神经毒性损伤的发生。经典焦亡通路主要由活化的炎性 Caspase 切割 GSDMD 氨基端和羧基端连接体而完成，其特征是质膜膨胀穿孔，释放成熟的 IL
‑
1β 和 IL
‑
18 炎性因子。而NLRP3 炎性小体为 Caspase
‑
1活化，炎性因子分泌和加剧焦亡的发生提供了条件。细胞焦亡是神经系统疾病的诱因之一。例如：在阿尔茨海默氏病中，β
‑
淀粉样蛋白沉积可通过诱导Caspase
‑1‑ꢀ
GSDMD经典细胞焦亡通路导致炎症发展和神经元死亡。NLRP3
‑
Caspase
‑
1介导的细胞焦亡促使亨廷顿舞蹈病成年模型小鼠纹状体神经元退化，表明焦亡与神经炎症性损伤及神经系统疾病密不可分。目前的研究暗示真菌毒素具有诱导细胞焦亡的潜在作用。例如：黄曲霉毒素 B1在小鼠和人肝细胞中通过磷酸化的 COX
‑
2 激活 NLRP3 炎性小体，从而介导体内外肝细胞炎性损伤和焦亡。玉米赤酶烯酮通过诱导大鼠胰岛素瘤细胞的自噬，上
调 NF
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κB 通路，进一步促进 NLRP3炎性小体的激活，引起细胞焦亡。暗示细胞焦亡也可能是T
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2毒素神经毒性的潜在机制。
[0005]富马酸二甲酯为美国食品药品管理局批准每日2次口服用于治疗多发性硬化症的药物，具有预防大脑氧化应激的作用。例如：在25例多发性硬化症患者中，富马酸二甲酯通过促进更好的脑网络反应调节白质和灰质的功能障碍，缓解大脑免疫细胞的紊乱。富马酸二甲酯在其他神经损伤或疾病中也是潜在的神经保护剂，例如：在帕金森小鼠模型中，富马酸二甲酯通过激活Nrf2通路修饰神经营养因子，下调COX
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2和NF
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κB的表达；富马酸二甲酯可以保护缺血性卒中的皮质神经元，将梗死比例降低至60%；富马酸二甲酯将低髓鞘化雄性小鼠的肌肉痛觉减少了30%以上。目前，富马酸二甲酯被鉴定为 一种新型细胞焦亡阻断剂，它可以促进GSDMD琥珀化，直接通过抑制GSDMD与Caspases间互作抑制细胞焦亡的发生。富马酸二甲酯对细胞焦亡的逆转可能是其神经保护特性的重要因素，富马酸二甲酯具有潜力被开发为T
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2毒素的神经保护剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是富马酸二甲酯作为T
‑
2毒素神经保护剂方面的应用。所述的毒素主要指由多种真菌（主要是三线镰刀菌）产生的单端孢霉烯族毒素，属于粮食及其副食品中常见的霉菌毒素。实验结果显示：富马酸二甲酯能够明显保护T
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2毒素诱导的体外海马神经元毒性和小鼠体内海马毒性损伤。
[0007]本专利技术阐明了T
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2毒素神经毒性的机制，分别在体内和体外应用富马酸二甲酯弥补了T
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2毒素神经毒性保护剂的缺乏，提供一种能够通过阻断细胞焦亡缓解T
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2毒素诱导海马神经元炎性损伤及死亡的方式。
[0008]本专利技术的
技术实现思路
如下：（1）提供T
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2毒素神经毒性体外模型，作为优选，T
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2毒素的添加量为0.5
‑
4 ng/mL，添加时间为24小时。
[0009]（2）利用富马酸二甲酯改善T
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2毒素诱导的海马神经元毒性，作为优选，该应用中所述的富马酸二甲酯的添加方式为T
‑
2毒素染毒细胞前在细胞培养液中添加25
ꢀµ
M富马酸二甲酯，预先孵育2小时。
[0010]（3）提供T
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2毒素神经毒性小鼠体内模型，作为优选，T
‑
2毒素的添加量为2 mg/kg，连续灌胃28天。
[0011]（4）利用富马酸二甲酯改善T
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2毒素诱导的小鼠神经毒性，作为优选，该应用中所述的富马酸二甲酯的添加方式为在T
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2毒素染毒小鼠24 小时后以30 mg/kg的用量进行灌胃，连续给药28天。
[0012]（5）选择细胞焦亡及炎性介质作为T
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2毒素神经毒性和富马酸二甲酯神经保护性的检测指标，以暗示该专利技术与神经炎症或退行性疾病的关本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.富马酸二甲酯作为T
‑
2毒素神经保护剂方面的应用；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李道稳，裴星瑶，杨浩，汤树生，李存，
申请(专利权)人：天津农学院，
类型：发明
国别省市：