氢吗啡酮碱的合成制造技术

经由氢吗啡酮一水合物(I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氢吗啡酮碱的合成
专利

[0001]本专利属于制备和纯化氢吗啡酮碱(I)的领域。
[0002]专利技术背景
[0003]氢吗啡酮是用于治疗严重疼痛的强效阿片样物质。氢吗啡酮和一些相关物质具有以下化学结构：
[0004][0005]氢吗啡酮也称作双氢吗啡酮。盐酸氢吗啡酮(I
·
HCl)以几种商标例如或等商品名销售。
[0006]氢吗啡酮的最常见形式是盐酸盐(L
‑
HCl)。1份盐酸氢吗啡酮(I
·
HCl)溶于3份水中。低水溶性形式的氢吗啡酮例如氢吗啡酮碱(I)可用于一些应用中。
[0007]本专利技术人已经发现，氢吗啡酮的酸/碱平衡是复杂的，并且从盐酸氢吗啡酮(I
·
HCl)获得氢吗啡酮碱(I)不是直截了当的。根据MERK INDEX,2006，氢吗啡酮带有具有一个酸性点和一个碱性点，pKa＝8.92和pKb 7.0：
[0008][0009]使用氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)作为中间体，可以从盐酸氢吗啡酮(I
·
HCl)轻易地得到氢吗啡酮碱(I)并且具有良好的收率和纯度。
[0010]在现有技术中，已经由下列盐酸氢吗啡酮(I
·
HCl)溶液制备了固体氢吗啡酮碱(I)：
[0011]‑
由水(GOMEZ等人，2014,WO15011474 A1、US2015252052 AA(pH 7.5)、WO06005112 A1(pH 9.1,KOH调节的)、WO11137086 A1(pH9.0)、WANG等人，2020(用NH4OH调节的pH)、US2628962 A(NH4OH调节的)、US2654756 A(NH4OH调节的,m.p.262.5
‑
263℃)或WO0134608A1(pH 8.8,NH4OH调节的))，
[0012]‑
由水/乙醇溶液(WO05100361 A1(pH 10
‑
10.5))，
[0013]‑
由水/1
‑
丁醇混合物(WO06005112 A1(4:1,pH 9.1(NaOH调节的))，
[0014]‑
由水/2
‑
丙醇溶液(WO10118271 A1(pH 8.7
‑
9.1,NH4OH调节的))，
[0015]‑
由甲醇溶液(CSUK等人，2012(m.p.264
‑
266℃)、WO05047291A1、WO05113557 A1、WO06104656 A1、US7399859 BA、US2015252052AA或WO18009856 A1)，
[0016]‑
在乙醇中重结晶(WO06005112 A1(m.p.264
‑
266℃,FTIR(KBr)：1729(C＝O)cm
‑1),RAPOPORT等人，1950(m.p.266
‑
267℃(从乙酸乙酯溶液中除去溶剂或在乙醇中重结晶)、WO9805667 A1、WO15134003A1或US2015252052 AA)，
[0017]‑
由丙酮/2
‑
丙醇混合物(ERBING等人，2016)，
[0018]‑
由CH2Cl2:MeOH混合物(MURPHY等人，2014(m.p.>230℃)或US2015225419 AA(6:1))，
[0019]‑
从CH2Cl2/庚烷中重结晶(MURPHY等人，2014(m.p.>230℃))，
[0020]‑
由乙酸乙酯/MeOH溶液(WO9805667 A1)，
[0021]‑
由乙酸乙酯(US2649454 A)，
[0022]‑
由乙腈/乙醇/水溶液(WO11137086 A1(pH 8.7
‑
9.2,NH4OH调节的))，
[0023]‑
由THF/丙酮溶液(MAZUREK等人，2016,m.p.276.7℃(548.8K，称作形式I))，或
[0024]‑
由乙醇/甲苯(MAZUREK等人，2016,m.p.277.0℃(550.2K，称作形式II))。
[0025]根据FISCHER等人，1949，氢吗啡酮碱(I)在257℃熔化分解。
[0026]在WO06091885 A2中，D1
‑
氢吗啡酮、D2
‑
氢吗啡酮和D3
‑
氢吗啡酮一水合物从CHCl3/NH4OH水溶液混合物中沉淀。
[0027]在CN108164540 A中，提及了重结晶方法，但未具体说明溶剂。
[0028]专利技术概述
[0029]本专利技术的一方面为制备氢吗啡酮碱(I)的方法，其包括：
[0030]i.将氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)混悬于或溶解于至少一种有机溶剂，和
[0031]ii.分离氢吗啡酮碱(I)。
[0032]本专利技术的另一方面为氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)。
[0033][0034]本专利技术的另一方面为制备氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)的方法，其包括：
[0035]a)将氢吗啡酮盐溶于包含水的溶剂介质，
[0036]b)将步骤a)的混合物的pH调节为8
‑
10，和
[0037]c)从步骤b)的混合物中分离氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)，其中
[0038]在步骤b)中，用弱碱调节pH。
[0039]定义
[0040]在本文件中，下列术语以下述含义使用。
[0041]“溶剂”是指用作反应介质的液体。
[0042]“有机溶剂”是指主要包含有机化合物的溶剂。
[0043]“极性有机溶剂”是指其中其分子具有大偶极子，即包括不同电负性的原子之间的键的有机溶剂。当溶剂具有高于15的相对电容率(以前称作介电常数)时，其被认为是极性的。
[0044]“相对电容率”是真空中的电场强度与给定介质中的电场强度的比率。它以前被称
作介电常数。因此，相对电容率是无量纲数字。
[0045]“极性质子有机溶剂”是指其分子具有O
‑
H或N
‑
H键的有机极性溶剂。
[0046]“极性疏质子溶剂”是指其分子缺乏O
‑
H或N
‑
H键的有机极性溶剂。
[0047]“非极性有机溶剂”是指其分子不含不同电负性的原子之间的键的有机溶剂。当溶剂具有低于15的相对电容率(以前被称作介电常数)时，其被认为是非极性的。
[0048]“同位素标记的”是指其原子的一个或多个被富集稳定同位素的非放射性物质，所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备氢吗啡酮碱(I)的方法，其包括：i.将氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)混悬于或溶解于至少一种有机溶剂中，以及ii.分离氢吗啡酮碱(I)。2.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇、1
‑
丁醇、2
‑
丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、丁腈、乙醚、1,4
‑
二噁烷、甲基叔丁基醚、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、氯仿或其混合物。3.上述权利要求任一项的方法，其中所述有机溶剂包括极性有机溶剂。4.前一权利要求的方法，其中所述极性有机溶剂为乙酸乙酯。5.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂包括非极性有机溶剂。6.前一权利要求的方法，其中所述非极性有机溶剂为甲苯。7.上述权利要求任一项的方法，其中所述有机溶剂为无水有机溶剂。8.上述权利要求任一项的方法，其中在步骤i.中在15
‑
80℃混悬或溶解氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)。9.前一权利要求的方法，其中在步骤i.中在20
‑
25℃混悬或溶解氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)。10.前一权利要求的方法，其中在步骤i.中在25
‑
35℃混悬或溶解氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)。11.上述权利要求任一项的方法，其中在
‑5‑
25℃进行分离步骤ii.。12.前一权利要求的方法，其中在0
‑
10℃进行分离步骤ii.。13.氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)。14.权利要求13的氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)，其为结晶形式，特征在于具有两个吸热峰的DSC，一个吸热峰在112
±
4℃，且第二个吸热峰在276
±
2℃，称作形式A。15.权利要求13
‑
14任一项的氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)结晶形式，其特征在于包含下列峰的FTIR：3547、2925、1721、1377、973、749
±
5cm
‑1，称作形式A。16.权利要求13
‑
15任一项的氢吗啡酮一水合物(I
·
H2O)结晶形式，其特征在于包含下列峰的PXRD：11.2和15.1
±
0.2度2θ，称作形式A。17.前一权利要求的氢吗啡酮一水合物(I
·
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：菲尔若国际公司，
类型：发明
国别省市：