高纯１－（３－氯苯基）－４－甲基－７，８－二甲氧基－５Ｈ－２，３－苯并二氮杂＊＊制造技术

本发明专利技术涉及一种制备高纯度品质适合药用的１－（３－氯苯基）－４－甲基－７，８－二甲氧基－５Ｈ－２，３－苯并二氮杂＊—式（Ⅰ）化合物的方法。本发明专利技术还涉及一种纯化含式（Ⅴ）和／或特别是式（Ⅲ）杂质的１－（３－氯苯基）－４－甲基－７，８－二甲氧基－５Ｈ－２，３－苯并二氮杂＊—式（Ⅰ）化合物的方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备高纯度的品质适合药用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)的方法。 在本专利申请中，如果1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 所含的总的杂质量(采用高压液相色谱分析)不超过质量的0.3%，就认为它是高纯度的。5H-2，3-苯并二氮杂 衍生物通常具有有价值的中枢神经活性，如抗燥狂，抗抑郁和麻醉作用。根据对这类衍生物之一的临床前和临床试验，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基衍生物被认为是一种候选药物(匈牙利专利说明书179，018和191，702号)。现有技术中有几种制备5H-2，3-苯并二氮杂 的方法。其中匈牙利专利说明书191，702号公开的方法，因其高产率和工业可行性而似乎最为有利。按上述方法，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)的制备是采用2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮-式(Ⅱ)化合物(此后称式(Ⅱ)二酮) 与按每摩尔二酮3-7摩尔量的水合肼反应，反应温度为-20至+110℃，反应时间依温度不同为1至168小时。从反应物中分离的粗产品收率为80-85%，从异丙醇中重结晶的收率为90%左右。根据我们的调查，这样获得的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)含三种特征杂质。半微量薄层层析分析(吸附剂硅胶HF254，洗脱剂2∶8苯和乙酸乙酯混合液，紫外光测定)表明，上述杂质总含量为1%。杂质成分采用制备薄层层析板分离，用光谱法(IR、NMR，MS)鉴定之。所述的杂质为以下化合物1.1-(3-氯苯基)-4-甲基-5-羟基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅲ)化合物)，M，P181-184℃(自异丙醇)。2.1-(3-氯苯基)-4-甲基-8-甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅳ)化合物)，M.P128-129℃(自异丙醇)。3.1-(3-氯苯基)-3-甲基-6，7-二甲氧异喹啉酮(式(Ⅴ)化合物)，M.P163-165℃(自无水乙醇)。高压液相色谱分析表明，重结晶的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)中通常所含式(Ⅳ)8-单甲氧衍生物和式(Ⅴ)异喹啉衍生物各为质量的0.1-0.3%。采用匈亚利专利说明书191，702号所述方法获得的粗产品中通常可检测出含式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 为质量的0.5-1.0%。但某些情况下，既使使用同样的原料和明显相同的反应条件，上述杂质的含量可令人惊奇地高达2-3%。杂质含量如此高的粗产品不能通过平常的重结晶法纯化。我们曾大量试验过各种溶剂及其混合物，如1至3碳醇，乙酸乙酯、脂族酮、四氢呋喃、苯、上述溶剂的混合物，和所述溶剂与二甲基甲酰胺、氯代烃、水和乙酸的混合物。在上述试验中，式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 杂质实际上是与1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)一起分离出来的。含2%式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 杂质的产品采用相对于产品质量30倍体积的乙酸乙酯分级结晶和重结晶纯化时，52.4%收率的第一级分含质量的3%，40.6%收率的第二级分含质量的0.6%式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 。为使5-羟基苯并二氮杂 的含量降低到0.5%以下，需将第二级分再进行分级结晶，然而，采用这种步骤的结果会带来物质上不可接受的大量损失。本专利技术的目的在于提供一种简单而又行之有效的方法，这种方法能确保制备出高纯品质的药用1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 。为满足以上要求，发现了以下两种方法a).一种方法是成功地消除或明显减少以式(Ⅱ)二酮和水合肼为原料的生产方法中式(Ⅲ)至式(Ⅴ)杂质的形成，从而改进该方法。b)，另一种是有效地纯化由于以式(Ⅱ)二酮为原料完成制备高纯产品方法的缺陷和/或由于原料二酮的偶然杂质污染的式(Ⅰ)化合物的方法。本专利技术的方法a)基于一个意外的发现，这就是，如果式(Ⅱ)二酮与水合肼反应时没有空气氧存在，实际上反应中便没有5-羟基-苯并二氮杂 形成。虽然水合肼是强还原剂，但毕竟不能预见水合肼在反应混合物中的大量过量存在会避免导致形成式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 的氧化付反应，即在无空气氧时完全阻止式(Ⅲ)化合物的生成。此外，还发现，选用适当的条件，例如温度或溶剂，也可以阻止式(Ⅳ)和式(Ⅴ)杂质的生成。本专利技术的这一内容，提供了式(Ⅰ)高纯度的，品质适合药用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 的制备方法。此制备方法采用1摩尔的2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮(式(Ⅱ)化合物)和3至7摩尔水合肼在有机溶剂或混合有机溶剂中进行反应，反应温度为15℃至85℃，接着将粗产品在1-5碳脂肪醇中重结晶，此方法包括在无氧气存在，可任意有水存在的条件下，进行2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮与水合肼的反应。原料式(Ⅱ)2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮可以采用匈牙利专利说明书194，529号所描述的方法制备。溶剂可采用含1至5C的单价或多价脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯代烃、无过氧化物的二噁烷、四氢呋喃，上述溶剂的混合物，如果采用能与水混溶溶剂，那么可用这些溶剂和水的混合物。更好的是在使用前简单地煮沸溶剂去氧(但这并不是必需的)。反应容器可用已知的方法去氧，例如，用抽空或用惰性气体充溢容器空间，优选采用氮气或稀有气体。根据本专利技术优选的实施方案，式(Ⅱ)二酮是悬浮在含1至5碳脂肪醇中(可任意含水)，容器用氮气或氩气去氧，边搅拌边加入98-100%的水合肼于悬浮液中，然后保持惰性气氛。让反应在25℃至70℃温度下进行，就端值温度而言，反应时间分别持续78和3小时。反应混合物可任意用蒸馏水稀释，过量的水合肼用乙酸中和。将冷却分离的结晶产物过滤，用乙醇水溶液冲洗，然后干燥，粗产品产率为85-90%。粗产品用相对于产品重量10至12份体积的乙醇或异丙醇重结晶。溶剂可任意用木炭处理。方法b)是基于这样一个意外的发现，即虽然式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 的羟基不是与芳环相连，但在一定条件下此羟基却具有酚的某些特性。这就意味着，根据本专利技术的方法，如果带有式(Ⅲ)5-羟基苯并二氮杂 杂质的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 (式(Ⅰ)化合物)溶解在适当的溶剂中，并用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属的醇盐处理，式(Ⅰ)化合物就能从溶剂中结晶出来，分离而得高纯度和高产率的式(Ⅰ)化合物，此时由于式(Ⅲ)化合物的碱金属衍生物溶解度较好而依然溶解在溶剂中。此方法的重结晶法对含有式(Ⅴ)异喹啉杂质的式(Ⅰ)化合物的纯化也有效。因此本专利技术的更进一步的内容，提供了一种纯化含有式(Ⅴ)和/或特别是式(Ⅲ)化合物杂质的式(Ⅰ)，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 的方法，这种方法包括将含杂质的式(Ⅰ)化合物溶解在适当的溶剂中，用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯度的品质适合药用的１－（３－氯苯基）－４－甲基－７，８－二甲氧基－５Ｈ－２，３－苯并二氮杂草——式（Ⅰ）化合物的方法，它采用１摩尔的２－丙酮基－３＇－氯－４，５－二甲氧基苯酮－式（Ⅱ）化合物和３至７摩尔水合肼在一种有机＊＊＊（Ⅰ）＊＊＊（Ⅱ）溶剂或多种有机溶剂混合液中进行反应，反应温度为１５℃至８５℃，随后将粗产品从含１至５碳的脂肪醇中重结晶，它包括，２－丙酮基－３＇－氯－４，５－二甲氧基苯酮与水合肼的反应，是在无氧气存在的条件下进行的，反应可任意有水存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G绍莫吉，P博特卡，T哈莫里，J克勒希，C基斯，T包洛格，M比德罗，G霍瓦特，A西美，R杰恩格，I莫拉锡克，E奥尔班，E厄斯克特，
申请(专利权)人：埃吉斯制药公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]