苯并吡喃衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ为：其中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ－［１］、Ｒ－［２］、Ｒ－［３］、Ｒ－［４］、Ｒ－［５］、Ｒ－［６］和Ｒ－［７］的定义以及方法的说明，详见说明书。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的钾道活化剂以及将这些活化剂和其他具有钾道活化活性的化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的方法。本专利技术公开了将具有钾道活化活性的化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的新方法。可用于本专利技术方法的这些化合物的通式为 式中A可以是-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R9是氢或1-4个碳原子的低级烷基;X是氧或硫;Y是-NR8、-O-、-S-或 ;R1是芳基、芳基烷基、杂环或(杂环)烷基;R2是氢、羟基或 ;R3和R4各自分别是氢、烷基或芳基烷基，或者，R3和R4与与之相连的碳原子一起形成一个5-7元碳环;R5选自H、烷基、囟代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、囟素、氨基、取代氨基、O-烷基、OCF3、OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或(环烷基)烷基或囟代烷基;R6选自H、烷基、囟素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、OCO烷基、OCONR烷基、NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCON(R)2，每个上述基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基或囟代烷基;R7和R8各自分别选自氢、烷基、芳基烷基;或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成一个5-7元的饱和或不饱和环，该环可以进一步包括稠合在该5-7元环的两个碳原子上的芳基;n等于1、2或3;R10是氢、羟基、烷基或O-烷基。本专利技术还公开了新颖的化合物，该化合物是含下列附加条件下的式Ⅰ化合物当Y是-NH时R2是羟基，R3和R4各自是甲基，R5是氢，R6是6-氰基，R7是氢，A和X各自是氧，R1不可以是苯基。广义上讲，本专利技术涉及将式Ⅰ化合物作为抗局部缺血剂和抗心律不齐剂使用的新方法以及新颖的式Ⅰ化合物。本专利技术的新颖化合物是式中Y是-NH-，R1是苯基，R2是羟基，R3和R4各自是甲基，R5是氢，R6是6-氰基，R7是氢以及A和X各自是氧的那些化合物除外的全部的式Ⅰ化合物。优选的化合物是具有3S、4R立体构型的那些化合物。美国专利4，575，511公开了下式化合物 式中X是氧或硫，R7选自氨基取代的C1-6烷基，其中氨基被1个或2个C1-6烷基(可以相同或不同)任意取代;被一个C1-6烷基或一个C1-6链烯基或一个C1-6链烷酰基(该基团被至多3个囟原子或被一个苯基任意取代，该苯基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素、或C1-6烷氧基或苯氧基任意取代，该苯氧基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素任意取代)任意取代的氨基;或者，当X是氧时，R7进一步选自羧基、C1-6烷氧基羰基、或被1个或2个C1-6烷基(可以相同或不同)任意取代的氨基羰基。这些化合物被当作具有抗高血压作用来公开。事实上，现在发现美国专利4，575，511中的特定化合物几乎没有抗高血压活性，但令人惊讶的是，它们是有效的抗局部缺血剂。具体地说，如下式所示的美国专利4，575，511实施例3的化合物几乎没有抗高血压活性但具有抗局部缺血活性。此外，该化合物和所有的式Ⅰ化合物是有效的抗心律不齐剂。 在所定义的各种符号中所用的“烷基”一词是指具有至多8个碳原子的直链或支链的饱和烃基，优选1-5个碳原子。类似地，“烷氧基”和“烷硫基”是指这类烷基接在氧上或硫上的基团。“链烯基”一词是指具有2-8个碳原子和一个双键的直链或支链烃基，优选3-5个碳原子。“炔基”一词是指具有2-8个碳原子和一个三键的直链或支链烃基，优选3-5个碳原子。“环烷基”一词是指3-7个碳原子的饱和碳环，最优选环丙基、环戊基和环己基。“囟”或“囟素”是指氯、溴和氟。“囟代烃”是指上述烷基中的一个或多个氢被氯、溴或氟置换所形成的基团，如三氟甲基(为优选基团)、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等等。“芳基”一词是指苯基、1-萘基、2-萘基或-取代苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷硫基、1-4个碳原子的烷氧基、囟、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含1-4个碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含1-4个碳原子)、-CF3、-OCHF2、 其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子原子的烷硫基、囟、羟基或CF3)、-O-CH2-环烷基、或-S-CH2-环烷基、和二取代苯基、二取代1-萘基、二取代2-萘基，其中所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、氨基和OCHF2。优选的芳基包括未取代的苯基和-取代的苯基，其中取代基是硝基、囟、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。“杂环”是指含1个或2个氧和硫原子和/或1-4个氮原子的饱和或不饱和5或6元环，其条件是环中的杂原子总数小于或等于4。杂环接在一个可用的碳原子上。优选的杂单环基包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-和3-呋喃基、2-，3-和4-吡啶基、和咪唑基。杂环还包括双环，其中如上定义过的含氧、硫和氮原子的5元或6元环稠合在苯环上，双环接在一个可用的碳原子上，优选的杂双环基包括4、5、6或7-吲哚基、4、5、6或7-异吲哚基、5、6或7或8-喹啉基、5、6、7或8异喹啉基、4、5、6或7-苯并噻唑基、4、5、6或7-苯并噁唑基、4、5、6或7-苯并咪唑基、4、5、6或7-苯并噁二唑和4、5、6或7-苯并呋咱基。杂环还包括其中有一个碳原子被下列基团取代的单环和双环，所述取代基为1-4个碳原子的低级烷基、1-4个碳原子的低级烷硫基、1-4个碳原子的低级烷氧基、囟、硝基、酮基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基[其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4个碳原子的烷基)、CF3、或OCHF2或者其中的两个或三个可用碳原子被选自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2的基团取代的单环或双环。“取代氨基”是指式为-NZ1Z2的基团，其中Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基或者Z1、Z2和与之相连的氮子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或被烷基、烷氧基、烷硫基、囟、三氟甲烷基或羟基取代的1-吖庚因基。制备式Ⅰ化合物的方法包括在有机溶剂中式Ⅲ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅲ和Ⅹ如下 或在有机溶剂中，式Ⅴ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅴ和Ⅹ如下Ⅴ R1N＝C＝Z其中Z是氧或硫， 或在胺催化剂存在下，在有机溶剂中式Ⅵ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅵ和Ⅹ如下 或在碱存在下，在有机溶剂中式Ⅶ化合物与式Ⅹ化合物反应，式Ⅶ和Ⅹ如下 其中X1是羟基或氯， 或在有机溶剂中用Lawesson试剂或P4S10与其中Ⅹ是氧的式Ⅰ化合物反应，或在有机溶剂中用氯甲酸4-硝基苯酯和碱与式Ⅺ化合物反应，得到其中R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法，Ⅰ，＊＊＊式中Ａ可以是—ＣＨ↓［２］—、—０—、—ＮＲ↓［９］—、—Ｓ—、—ＳＯ—或—ＳＯ↓［２］—，其中Ｒ↓［９］是氢或１—４个碳原子的低级烷基；Ｘ是氧或硫；Ｙ是—ＮＲ↓［８］、—０—、—Ｓ—或— ＳＯ↓［２］—，其中Ｒ↓［９］是氢或１—４个碳原子的低级烷基；Ｘ是氧或硫；Ｙ是—ＮＲ↓［８］、—Ｏ—、—Ｓ—或＊＊＊；Ｒ↓［１］是芳基、芳基烷基、杂环或（杂环）烷基；Ｒ↓［２］是氢、羟基或＊＊＊；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４ ］各自分别是氢、烷基或芳基烷基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与与之相连的碳原子一起形成一个５—７元碳环；Ｒ↓［５］选自Ｈ、烷基、囟代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、—ＣＮ、—ＮＯ↓［２］、—ＣＯＲ、—ＣＯＮＨＲ、—ＣＯＮ Ｒ↓［２］、Ｓ烷基、—ＳＯ烷基、—ＳＯ↓［２］烷基、＊＊＊、＊＊＊囟素、氨基、取代氨基、０－烷基、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、－ＯＣＯ烷基、－ＯＣＯＮＲ烷基、－ＮＲＣＯ烷基和ＮＲＣＯＯ烷基、ＮＲＣＯＮＲ↓［２］，每个上述基团中的Ｒ可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或（环烷基）烷基或囟代烷基；Ｒ↓［６］选自、烷基、囟素、ＯＨ、Ｏ－烷基、氨基和取代的氨基、Ｏ－烷基、ＯＣＯ烷基、ＯＣＯＮＲ烷基、ＮＲＣＯ烷基和ＮＲＣＯＯ烷基、ＮＲＣＯＮ（Ｒ）↓［２］，每个上述 基团中的Ｒ可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、（环烷基）烷基或囟代烷基；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自分别选自氢、烷基、芳基烷基；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［８］、或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［７］、或者Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］一起可以形成一个５－ ７元的饱和或不饱和环，该环可以进一步包括稠合在该５—７元环的两个碳原子上的芳基；ｎ等于１、２或３；和Ｒ↓［１０］是氢、羟基、烷基或０－烷基；该方法包括：在有机溶剂中，式ＩＩＩ化合物与式Ｘ化合物反应，式ＩＩＩ和Ｘ如下：ＩＩ Ｉ，＊＊＊Ｘ，＊＊＊或在有机溶剂中，式Ｖ化合物与式Ｘ化合物反应，式Ｖ和Ｘ如下：Ｖ，Ｒ↓［１］Ｎ＝Ｃ＝Ｚ，（Ｚ＝Ｏ，Ｓ）其中Ｚ是氧或硫，Ｘ，＊＊＊或在胺催化剂存在下，在有机溶剂中式Ⅳ化合物与式Ｘ化合物反应，式Ⅵ和Ｘ如下 ：Ⅵ，＊＊＊Ｘ，＊＊＊或在碱存在下，在有机溶剂中式Ⅶ化合物与式Ｘ化合物反应，式Ⅶ和Ｘ如下：Ⅶ，＊＊＊其中Ｘ↑［１］是羟基或氯，...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡内尔阿特瓦尔，
申请(专利权)人：ER斯奎布父子公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]