制备吡啶和喹啉衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备取代的或未被取代的Ｎ－羟基－２－氨基丁二酸衍生物的方法，该丁二酸衍生物可脱水生成２－氨基丁－２－烯二酸衍生物，后者接着可以转化成吡啶和喹啉衍生物。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是Elango等人1990年4月10日递交的共同未决申请(系列号为07/507，330)的部分继续申请。本专利技术涉及制备取代和未取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可被脱水为2-氨基丁-2-烯二羧酸衍生物，接着被转化成吡啶和喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代的或未被取代的不饱和二酸衍生物反应以产生N-羟基天冬氨酸衍生物，N-羟基天冬氨酸衍生物可被脱水成为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着，将其与α，β-不饱和羰基化合物反应，就产生了吡啶衍生物。当羟胺被例如苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时，可将该衍生物脱水，形成2-苯胺基丁-2-烯二羧酸衍生物，将该二羧酸衍生物与Vilsmeier试剂(如铵盐)进一步反应，就产生了喹啉衍生物。N-羟基氨基酸是天然氨基酸、肽、除草剂、抗生素、生长促进剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂以及聚合物的有用前体。已知可将N-羟基胺加到不饱和单羧酸衍生物中以获得N-羟基氨基单羧酸衍生物。但是，正如“Progzess in the Chemistzy of Organic Natwzal Products”〔L.F.Alues等，Spriyer-Verlag(1988)，Page230〕中所述，在酶存在的情况下向不饱和二羧酸(如富马酸)中加入羟胺并不能成功地分离N-羟基天冬氨酸。实际上，使用酶提取物，如Caderas芽孢杆菌或普遍变形杆菌，也不能导致成功地分离这一所需产物，而必须借助一苄基来保护羟胺部分(见Kolasa，Can，J.Chem.Vol 63，2139(1985))。这些方法比较麻烦并且涉及到除去保护基，而不是直接使用羟胺或其盐。K.Bashceruddin等(Synthetic Communication，9.705-712(1979))报道了一个值得怀疑的结果，即使用羟胺获得了一种其熔点完全不同于马来酸或富马酸的N-羟基天冬氨酸。其中没有公开用于这类转化的反应条件，也没有揭示获得N-羟基天冬氨酸或其衍生物过程中所涉及的一个关键性问题即PH值。而且，该文章中所公开的唯一相关反应条件，即由对-硝基肉桂酸制备N-羟基-3-氨基-3-(对-硝基苯基)丙酸时的条件，并不是产生N-羟基天冬氨酸的条件。文献中关于制备5，6-二烷基和5-烷基-6-芳基吡啶-2，3-二羧酸以及酯的方法很有限，而且常常需要氧化2-位和3-位上的烷基或芳基取代基，以得到二酸。最近公开了一种方法，即在铵盐存在的情况下利用α-卤代-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮来制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯及2烷基-烟酸酯。由于α-卤代-β-酮酯通常价格贵且不稳定，因此不太适用。美国专利4，723，011公开了一种制备取代和双取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，它是在存在至少2摩尔当量铵盐的情况下，将α-卤代-β-酮酯如氯代-草乙酸二乙酯(氯代-DOX)与α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛进行反应以产生所需化合物。美国专利4，816，588公开和要求保护一种通过氧化8-取代喹啉而制备吡啶-2，3-二羧酸的方法。欧洲专利申请274，379(1988年7月13日公开)公开了两种生产吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。其中一种方法似乎与前面的美国专利4，723，011中所述的方法类似，另一种方法涉及将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯(如氨基马来酸二乙酯)反应。欧洲专利申请299，362号(1989年1月18日公开)也公开了同样的反应。1987年6月23日授权给Donald R Maulding的美国专利4，675，432号叙述了一种制备苯胺基富马酸酯的方法。它是在惰性有机溶剂中将二氯琥珀酸酯与一摩尔当量的苯胺反应，并在相转移催化剂存在的情况下与2摩尔当量或2摩尔当量以上的碱溶液反应，从而产生苯胺基富马酸酯。1987年4月7日授权给Rolest F.Doehnes Jr.的美国专利4，656，283叙述了一种制备取代的2-甲基喹啉-3-羧酸、喹啉-2，3-二羧酸的烷基酯以及3-(取代的)-苯基氨基丁-2-烯-二羧酸二烷基酯的方法。它是将适当取代的苯胺与约等摩尔量的酮酯反应产生上述产物。尽管上面所述的方法可用于生产按本专利技术的方法所生产的某些反应产物，但是，由于本专利技术反应产物的广泛应用性，如作为营养补剂、作为生产药物、染料及色素的中间物以及作为除草剂，所以对该生产方法的任何改进都具有显著的潜在经济价值。本专利技术涉及制备取代和未被取代的N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的方法，该衍生物可脱水为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物，接着被转化为吡啶或喹啉衍生物。将未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物反应而生产出羟基天冬氨酸衍生物，它脱水生成2-氨基丁-2-烯二酸衍生物后再与α，β-不饱和羰基化合物反应就产生了吡啶衍生物。或者，进行单釜反应，其中未取代的羟胺与取代或未取代的不饱和二酸衍生物接触，然后脱水，接着加入α，β-不饱和羰基化合物，从而直接产生吡啶衍生物(无需分离在脱水步骤中形成的2-氨基丁-2-烯二酸衍生物)。另外，当羟胺被苯基取代而产生N-苯基-N-羟基-2-氨基丁二羧酸时，该衍生物可脱水而产生取代和未取代2-苯胺丁-2-烯二羧酸衍生物，后者可进一步与Vilsmeier试剂反应而产生喹啉衍生物。下面显示了代表上述方法的反应式。Ⅰ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物的合成根据本专利技术，已发现在制备取代和未取代N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物时反应介质的PH很关键，它应该在约5-12的范围内，优选在约6.5-9的范围内。另外，本专利技术所允许的反应温度为室温(约25℃)至约80℃，从而保护了在高温下对热不稳定的反应产物。该反应可用以下反应式表示 其中R＝H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未取代的芳基(优选苯基或萘基)，且其中取代基选自烷基、烷氧基、羟基、卤原子、氰基及硝基;R1和R2各自为 ，其中Z为OR5或NR5R6;或CN;或R1和R2一起为 ;R3和R4各自分别为H;烷基;卤原子;氰基;取代或未取代的芳基(优选苯基和萘基);其中取代基选自烷基、芳烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基或氰基; ，其中Z的定义同上;R5和R6各自为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、芳基(优选苯基)、芳烷基(优选芳基C1-C6烷基);或R5和R6与氮原子一起形成一个杂环取代基，该取代基选自吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、氢化嘧啶(包括二氢、三氢和四氢嘧啶基);R7为H、烷基(优选C1-C6直链或支链烷基)、取代或未被取代的芳基(优选苯基)或含1-6个碳原子的烷氧基。Ⅱ.N-羟基-2-氨基丁二酸衍生物转化为2-氨基丁-2-烯二酸衍生物并接着转化为含氮芳香族化合物在本专利技术的第二个实施方案中使用了化合物I-D，其中将化合物I-D进行脱水，产生2-氨基丁-2-烯二酸衍生物(集体化合物Ⅱ)。化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B或互变异构体Ⅱ-C分别具有以下结构式 其中R的定义同上，R′为R1，R″为R2，R″′为R4，或R′为R2，R″为R1，R″′为R3，其中包括化合物ⅡA和ⅡB的所有几何异构体，包括化合物 (化合物Ⅱ-A、Ⅱ-B、Ⅱ-C以及化合物Ⅱ-A和Ⅱ-B的所有几何异构体以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备如下式所示的Ｎ－羟基－２－氨基丁二酸衍生物的方法：＊＊＊式中Ｒ是Ｈ，烷基，取代的或未取代的芳基，其中取代基选自烷基，烷氧基，羧基，卤素，氰基和硝基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是＊＊（其中Ｚ是ＯＲ↓［５］或ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６ ］）或ＣＮ；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合起来是＊＊＊；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别是Ｈ，烷基，取代的或未取代的芳基（其中所述的取代基选自烷基，芳浣基，烷氧基，羧基，卤素，硝基和氰基），＊＊＊（其中Ｚ如上所述），ＣＮ，或卤素；Ｒ↓［ ５］和Ｒ↓［６］分别是Ｈ，烷基，芳基，芳烷基；或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与氮原子合起来形成一个杂环取代基，选自吡咯烷基，哌啶基，咪唑烷基，和氢化的嘧啶基；Ｒ↓［７］是Ｈ，烷基，芳基或具有１－６个碳原子的烷氧基；该方法包括以下步骤： （ａ）提供一种如下式所示的不饱和二酸衍生物或其异构体：＊＊＊式中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如上定义；（ｂ）在ＰＨ值范围为约５－１２的反应介质中，使所述的不饱和二酸衍生物与取代的或未被取代的Ｒ－ＮＨ－ＯＨ羟胺 或其合适的盐反应，式中Ｒ如上定义。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：瓦拉德亚埃兰戈，唐纳德R拉金，约翰R弗里奇，迈克尔P鲍德门，沃纳H米勒，伯纳德弗兰金嘎仆顿，约翰C桑凯迪斯，
申请(专利权)人：赫希斯特人造丝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]